血浆脂蛋白相关磷脂酶A2与阿尔茨海默病的相关性研究进展

杨岚 佡剑非

AD是一种退行性中枢神经系统疾病，与年龄密切相关，临床表现主要以进行性认知功能障碍和记忆损害为主[1]。据不完全统计,我国罹患AD的人数已超800万。预计到2030年,我国的AD病人将超过1000万,病人中30%是80岁以上的老年人[2]。国外文献表明，目前患有AD的美国人已达580万，预计到2050年，患病人数将达到1380万[3]。

AD发病机制复杂,现在为大多数研究者所认可的观点有3个：第一，β淀粉样蛋白(amyloid-βprotein, Aβ)的异常沉积；第二，Tau蛋白过度磷酸化；第三是神经炎症反应的异常激活。由于AD这种疾病的复杂性，其具体机制至今尚未完全阐明,有学者认为可能的机制还有淀粉样蛋白质与微管相关蛋白质假说、炎症假说、自由基损伤假说、胆碱能损伤假说、基因突变学说等[4]。

血浆脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)是一种水解酶,由成熟巨噬细胞及淋巴细胞分泌，与多种炎性介质相关，并可与LDL结合形成炎症信号传导通路，参与促进动脉粥样硬化(AS)生成及斑块稳定性的降低。AD不仅会给病人的生活带来严重影响,也让其家庭以及社会承担了巨大的精神和经济压力。早期诊治一方面可以改善病人的生活质量，更重要的是可以大幅度提高病人的生存率。因此，通过研究Lp-PLA2与AD的相关性，达到对Lp-PLA2的早期干预有望成为治疗AD的有效方案之一。

1 Lp-PLA2的生物学特征

Lp-PLA2由441个氨基酸残基组成,是磷脂酶家族的一员,其合成分泌主要依赖于成熟的巨噬细胞和淋巴细胞[5-6]。PLA2可与Ca2+结合，因其N-末端有一个Ca2+结合区域, Ca2+可在此发挥重要作用，此区域同一些信号转导蛋白(如三磷酸鸟苷酶激活蛋白、蛋白激酶C、磷脂酶C等)与Ca2+结合的机制相似。此外，PLA2还可以被磷酸化,体内被PLA2激活的最重要区域之一就是丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的Ser505[7]。

PLA2属于超家族酶系，可生成多不饱和脂肪酸[其中包括花生四烯酸(AA)]和溶血磷脂, 其作用机制主要是通过催化甘油磷脂sn-2酯键水解，产生以上2种物质，进而发挥生物学效应。同时，PLA2主要存在于动物各种组织的细胞膜及线粒体膜上，这也意味着PLA2可能参与着体内多种物质的反应，作用极为广泛。PLA2的亚型种类繁多,众多亚型中含量相对较高的是GIVA-PLA2，主要存在于动物海马中,分解出的AA也相对较多[8]。AA是一种可在一系列酶的作用下转化成前列腺素、白三烯、血栓烷等生物活性物质的必需脂肪酸，机体异常时这些代谢产物大量积聚便会产生神经毒性[9]。

在血浆中大部分的PLA2与LDL相结合，结合的PLA2占其总体的80%，PLA2与LDL结合后可水解LDL中氧化修饰的磷脂，生成2种重要的促炎介质。而剩下的20%PLA2与HDL相结合，发挥其他生物学作用。在Lp-PLA2作用下生成的2种介质——氧化型游离脂肪酸和溶血卵磷脂，不仅能促进单核细胞聚集，也能刺激黏附因子和细胞因子的产生, 导致内皮功能改变,引发AS,并诱导炎性因子活化,促进炎症和氧化应激作用[10-11]。Lp-PLA2作为一种新型的炎症标志物，也是反映AS的有效指标[6, 12]。

2 Lp-PLA2在AD发生发展中的作用

Aβ是引起AD的重要因素,也是人们一直研究的热点,其可通过多种途径促使神经细胞产生大量活性氧, 并使细胞处于氧化应激状态。氧化应激的细胞极易发生凋亡，从而导致神经细胞大量减少，病人便可出现认知功能障碍等临床症状。研究发现，Lp-PLA2与Aβ之间存在着一定关联,AD的早期病理表现为突触及突触素的丢失和下降。有研究报道，Aβ1-42能够触发突触内胞质钙依赖的PLA2(cPLA2)的异常活性, 从而导致血小板活化因子(PAF)和地诺前列酮水平上升, 引起突触变性,而PLA2阻断剂就可抑制Aβ介导的这种突触变性[13]。

Lp-PLA2作为脑血管病的独立危险因素之一，对AS形成有促进作用[14-16]。而脑动脉粥样硬化与神经元斑块大量沉积有着紧密联系，并参与着AD的发生发展及认知功能损害[17-18]。同时，AS本身就可对 Aβ沉积造成影响[19-20]。这些都说明了Lp-PLA2可能通过引起AS参与AD的发病。

此外，Lp-PLA2作为一种促炎物质，一方面可使神经元凋亡率增加，另一方面还能参与介导氧化应激的发生。氧化损伤是促进AD发生的重要机制，当氧化应激发生时，机体可产生大量的活性氧，这些活性氧积聚在一起，可使DNA和蛋白质受到严重损伤，炎症反应和细胞凋亡由此发生[21-22]。这些在脑内大量积聚的活性氧所导致的神经元不可逆损伤，是病人发生行为抑制和认知功能降低的重要原因，AD等神经疾病的发生多与此相关[23]。有研究发现，丹参酮ⅡA(tan II A)可以通过抑制内质网应激(ERS)及细胞凋亡改善链脲菌素(STZ)诱导的AD小鼠的认知障碍[24]。炎症假说是目前认为导致AD的重要假说之一，以上发现都支持Lp-PLA2与AD密切相关，推测炎症反应是联系Lp-PLA2与AD的重要桥梁。此外，Lp-PLA2除了可对神经元造成一系列的直接损伤，还能通过引起血管损害，对神经元缺血、坏死发挥间接促进作用，进而参与AD病情的发生发展[25]。

孙祝平等[26]、尹楠等[27]发现Lp-PLA2 在 AD 病人认知功能减退中也发挥着重要作用，而且，PLA2对脑的学习记忆功能也有影响。有研究发现,对注射GIVA-PLA2抑制剂的小鼠进行Y迷宫测试时，小鼠的学习记忆能力会下降[28]。这是因为脑的学习记忆能力与海马的长时程增强(long-term potentiation，LTP)有关，PLA2可通过对磷脂质的促进作用产生二十二碳六烯酸(DHA)、AA等代谢物,而AA可通过进一步兴奋神经元,提高海马的LTP,从而提高学习记忆能力[29]。但如果PLA2活性过度增强,则会导致神经元毒性,如Aβ在脑内过度沉积以后，对GIVA-PLA2有一定的激活作用, GIVA-PLA2的激活对AA及其代谢产物的释放又有一定的促进作用,如果GIVA-PLA2被过度激活，导致其活性过度增强,AA及其代谢产物便会大量积聚，神经元结构因此而被破坏,产生神经元毒性。此外，AA释放过多，对脑血管也有一定的损伤，损伤的脑血管也会影响脑的学习记忆功能，从而导致AD[9]。

3 Lp-PLA2在AD的诊断和治疗中的作用

AD发病隐匿，在痴呆症状出现前的数十年，病人体内已经出现一系列的病理变化。待痴呆症状出现，意味着 AD 病理已进入晚期，然而目前针对AD的治疗都仅仅是缓解AD的症状，尚无理想的可延缓和改善AD病情的药物和方法。早发现、早诊断、早治疗对AD极为重要。

孙祝平等[26]发现AD 病人血清 Lp-PLA2的表达异常升高，与认知功能损害密切相关。杨丽慧等[30]用海马体积的萎缩程度联合MMSE评分及Lp-PLA2水平对认知功能下降的程度进行评估，发现Lp-PLA2指标相对更为敏感。以上发现都支持Lp-PLA2可作为反映认知功能损害程度的早期血清学标志物。

同时，Lp-PLA2 水平升高也代表着病人患AD或血管性痴呆(VaD)风险提高，尤其与VaD 的关系更为密切[11],这与俞春江等[31]的研究结果一致，提示早期测定血浆中Lp-PLA2水平或许可对痴呆进行早期诊断。许多研究还发现,Lp-PLA2在严重痴呆的病人中水平更高[6, 32],降低血浆Lp-PLA2水平可能对治疗和预防痴呆有益[33]。

目前治疗AD的药物研究较多的是基于Aβ沉积，而对Lp-PLA2通过多种机制参与AD进行治疗的研究较少。朱静和等[34]发现 IL-37对AS病人单核巨噬细胞Lp-PLA2有一定的抑制作用，在小鼠实验中发现，可以保护小鼠免受炎性反应和自身免疫性疾病的侵害[35]。芝麻素可减少神经毒性化学物质诱导的神经元损伤，起到一定的保护作用，这一作用与其抑制PLA2介导的氧化应激反应有关；此外，芝麻素还可部分抑制表现为活性氧积累的成人大脑中多巴胺能神经元的损失，摄入芝麻素可以改善人类的认知功能[36]。李金花等[32]研究发现，芝麻素还能够提高AD小鼠的学习记忆能力。这些研究结果提示，进一步了解Lp-PLA2对AD的作用机制，有望为AD的治疗提供新方向。而且虽然多项研究结果均表明神经炎症在AD 的发生发展中发挥着不可替代的作用，但目前临床上抗炎药物对AD的治疗作用却不太乐观，考虑到多种因素，我们不能否定抗炎药物防治 AD 的有效性，但通过对Lp-PLA2等物质与AD的相关性研究，可以帮助我们更好地理解炎症是诱发了AD，还是仅仅是AD的伴生结果[37]。

4 总结与展望

总的来说,AD的发生发展不是单一因素所导致的，而是多种因素共同作用的结果,其病理生理改变与多个稳态的失衡密切相关。至今AD的发病机制尚无一致的定论,而目前批准应用于AD的药物也只是能够缓解AD的临床症状,延缓病情的进一步发展，并没有从根本上治疗疾病，改善AD的病理变化。Lp-PLA2与AD密切相关,通过多种机制参与AD的发病,如果能够进一步探明Lp-PLA2在AD中的作用机制及其对AD发生发展的影响，对寻找新的治疗方法及临床用药将有十分重要的意义。