有肺结核病史患者咯血的病因及临床分析

肖海浩，汤春梅，张 琳，苏铎华，方伟明，张言斌

广州市胸科医院内科三区，广东 广州 510095

咯血是临床常见的急症，大咯血可发生窒息甚至休克，威胁患者的生命，迅速准确地确定咯血原因,才能及时正确地治疗。国内外关于咯血原因的研究多认为：呼吸系统疾病是最主要的原因[1-2]，其中肺结核是常见的原因之一[3-5]，但单独针对既往有肺结核病史的患者出现咯血的病因研究甚少，缺乏相应的临床指引。这一类患者出现咯血，由于影像学检查报告大都提示有肺结核的改变特点，部分临床医生会据此拟诊为肺结核复发予以抗结核治疗，而咯血的原因是否都是肺结核复发这一问题，还有待讨论。从笔者团队多年的临床实践来看，这一类患者存在较多的误诊、漏诊及误治现象。本研究对广州市胸科医院（结核病专科医院）2018年1～12月住院的既往有肺结核病史，以咯血为主诉患者的病例资料进行分析，探讨其病因及临床特点，旨在为这一类病患的诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

通过病案室电子病案系统及病房电子病例系统查阅广州市胸科医院2018年1～12月以咯血为主诉住院患者的病历资料。纳入标准：既往有肺结核病史并临床治愈；治愈后首次出现咯血症状。排除标准：既往无肺结核病史；活动性肺结核治疗期间；年龄＜14岁；病例资料不完整。共有491例以咯血为主诉的住院患者，按标准共筛选出既往有肺结核病史并首次出现咯血的患者182例（37.07%）。其中男性145例（79.67%），女性37例（20.33%）；年龄19～91岁（55.13±13.73岁）。

1.2 诊断标准

肺结核和非结核分枝杆菌（NTM）肺病的诊断符合《WS288-2017肺结核诊断》强制性卫生行业标准[6]；肺结核后空洞继发曲菌球的诊断参考欧洲临床微生物学和感染性疾病联合会/欧洲呼吸学会（ESCMID/ERS,2016）的慢性肺曲霉病临床诊疗指南[7]；支气管扩张的诊断参考成人支气管扩张症诊治专家共识（2012版）[8]；肺炎的诊断参考中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016版）[9]；肿瘤经组织病理学确诊，支气管异物经支气管镜确诊。咯血量在100 mL/d以内为小量，100～500 mL/d为中等量，500 mL/d以上或咯血100 mL/次以上为大量[10]。

1.3 研究方法

对纳入患者的相关临床资料，影像学改变、支气管镜检查、病原学等结果采用回顾性的方法进行总结分析。

1.4 统计学处理

采用SPSS20.0统计学软件对数据进行分析，计数资料以率表示，采用卡方检验比较不同方法的阳性率，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肺结核治愈后出现咯血的时间

既往患肺结核治愈后至本次咯血发生的时间为1～40年（10.13±8.29年）（表1）。

表1 肺结核治愈后出现咯血的时间（n）Tab.1 The time of hemoptysis after cure of pulmonary tuberculosis

2.2 各类病因与咯血量的情况

最终明确咯血病因的182例患者中，43例诊断为肺结核后空洞内继发曲菌球，42例支气管扩张并感染，42例肺结核复治，35例肺炎，16例NTM肺病，3例肺癌，1例支气管异物。各类病因的比例及咯血量的情况（表2）。

表2 不同病因咯血量情况及构成比[n(%)]Tab.2 Hemoptysis volume and constituent ratio of different causes

2.3 不同年龄段各类咯血病因的分布情况

青年组咯血病因以肺结核复治最多（41.67%），中年组以肺结核后空洞内继发曲菌球较多（30.00%），而老年组以支扩比例最高（31.58%，表3）。

2.4 咯血伴随症状及体征

182例患者均有不同程度的咳嗽、咯痰，伴胸闷、气促65例，19例有胸痛，13例有发热，6例有盗汗、乏力症状；59例可闻及肺部罗音。

表3 不同年龄段各类咯血病因的分布[n(%)]Tab.3 Distribution of causes of hemoptysis in different age groups

2.5 一般实验室检查及血γ-干扰素释放试验（IGRAs）检查

实验室标准：血像升高：白细胞计数9.5×109/L或中性粒细胞百分比＞75%；C反应蛋白＞10 mg/L；降钙素原＞0.5 ng/mL；纤维蛋白原＜2 g/L。血IGRAs在肺结核复治的阳性率为76.19%（32/42），其他肺部疾病的阳性率为37.14%（52/140），两者之间比较差异有统计学意义（χ2=20.30，P＜0.05，表4）；其中NTM肺病的血IGRAs阳性率为12.5%（2/16），与肺结核复治比较，差异有统计学意义（χ2=19.38，P＜0.05）。

表4 不同病因血液检查结果[n(%)]Tab.4 Blood examination results of different causes

2.6 细菌学检查

所有病例均送痰或支气管肺泡灌洗液的细菌学检查（表5）。其中NTM菌型鉴定9例胞内分枝杆菌，5例龟-脓肿分枝杆菌，1例鸟分枝杆菌，1例鸟-胞内分枝杆菌复合群。普通致病菌培养：肺曲菌球有3例铜绿假单胞菌，1例鲍曼不动杆菌，1例大肠埃希氏菌，1例肺炎克雷伯菌，1例嗜麦芽窄食单胞菌；支扩有11例铜绿假单胞菌；肺炎有3例铜绿假单胞菌，2例鲍曼不动杆菌；支气管异物1例嗜麦芽窄食单胞菌。真菌培养13例均为曲霉菌。Gene Xpert MTB/RIF检测在肺结核复治的阳性率为95.24%（40/42），非活动性结核的阳性率为2.86%（4/140），两者之间比较差异有统计学意义（χ2=150.41，P＜0.05）；在肺结核复治病例中 Gene Xpert MTB/RIF检测阳性率与结核分枝杆菌（MTB）培养阳性率（88.1%，37/42）比较，差异无统计学意义（χ2=1.40，P＞0.05），与抗酸染色涂片阳性率71.43%（30/42）比较，差异有统计学意义（χ2=8.57，P＜0.05）。

表5 不同病因病原菌检测阳性的结果[n(%)]Tab.5 Positive results of pathogenic bacteria in different causes

2.7 影像学改变

均表现有肺结核多部位、多形性改变的特点，67.03%（122/182）病灶范围涉及双肺5个肺叶，60.99%（111/182）有病灶部分钙化表现，66.48%（121/182）有空洞形成（其中36例有空气新月征，图1A），50.55%（92/182）有支气管扩张改变，20.88%(38/182)有肺不张或肺含气不全，31.32%（57/182）有肺大泡，41.21%（75/182）有胸膜增厚粘连。

2.8 支气管镜检查

共有114例进行气管镜检查，43.86%（50/114）表现为支气管炎症改变，36.84%(42/114)有支气管疤痕狭窄，11.40%（13/114）有支气管肿胀狭窄，另见新生物3例，支气管溃疡坏死2例，支气管异物堵塞1例，镜下活动性出血3例，陈旧血块堵塞3例。进入空洞见曲菌球25例（图1B）。

图1 肺结核后空洞内继发曲菌球的CT及支气管镜表现Fig.1 CT and bronchoscopy of secondary aspergilloma in pulmonary tuberculosis.

3 讨论

咯血的病因较多，呼吸系统疾病最为常见，国内的研究表明综合医院住院病人最常见的咯血原因是支气管扩张（61.5%），其次是肺癌（8.6%）、肺结核（6.4%）与肺炎（5.7%）[11]。国外的研究表明与肺结核有关的咯血发生率在世界各地各不相同，肺结核占大咯血病例的7%～85%[12]，西方发达国家住院病人中咯血的主要病因为呼吸道感染（22%）、肺癌（17.4%）、支气管扩张（6.8%）、肺水肿（4.2%）、凝血功能异常（3.5%）、肺结核（2.7%）、肺栓塞（2.6%）和肺曲霉病（1.1%），50%的病例为隐匿性咯血[13]；发展中国家肺结核（活动性/后遗症）是住院患者最常见的咯血原因（65%），其次是肺炎（10.93%）、支气管扩张（9.3%）、肺癌（7.18%）和其他原因（8.6%）[14]。而单独针对肺结核后咯血这一类患者的病因研究相对较少，仅有本研究团队在2005年曾对抗结核治疗结束后的肺结核患者再发咯血的病因进行了分析，原因有肺结核复发（47.5%）、继发肺曲菌球（28.2%）、支气管扩张并感染（19.1%）、肺癌（2.1%）、NTM肺病（2.1%）[15]。当时的研究对象和本研究有一定的区别，同时受检查及检验技术条件限制，结论有所不同。本研究中，既往有肺结核患者咯血的主要病因是肺结核后空洞继发曲菌球（23.63%），其次是支气管扩张和肺结核复发（23.08%），肺炎（19.23%）及NTM肺病（8.79%），少数是肺部肿瘤（1.65%）、支气管异物（0.55%）。虽然本研究只搜集了1年的病例，但也有一定的代表性，可为这一类病患的咯血病因诊断提供参考。

本组研究患者年龄为55.13±13.73岁，67.03%（122/182）的病例首次出现咯血的时间发生在患肺结核后10年内，中老年咯血发生率明显高于青年，中年咯血病因以肺结核后空洞内继发曲菌球较多，而老年以支扩比例最高，究其原因：由于存在肺结核后肺部结构破坏的基础，随着患者年龄增长，全身或局部的免疫力逐渐下降，并发各种肺部感染的机会增多有关。而青年以肺结核复治为主，考虑与发生结核活动时，低龄患者的炎症反应比高龄患者更强，导致肺部损伤更加严重有关[16]。随着时间的推移，各年龄段咯血发生的病例逐渐减少，考虑与人群的平均寿命有关。所有病因咯血均以少量为主，接近2/3的病例咯血量在少量范围，中量咯血以肺结核后空洞内继发曲菌球最多，肺结核复治和NTM肺病出现大咯血的人数相对较多。咯血的量主要与病变受累的血管有关，与疾病的严重程度并不完全一致，单凭咯血的量去推测病因的意义不大，但同时注重咯血的时间、发生频次、颜色、性状等信息的收集可为临床提供有用的线索，通过对咯血量的了解，最关键的作用是可评估咯血的预后和危险性，指导临床及时发现风险和采取有效救治措施[10]。

对于既往史无肺结核的患者咯血，大部分可通过病史的认真采集，胸部CT等简单辅助检查可较快明确病因。而既往有肺结核病史的患者出现咯血,伴随的症状和体征并无明显特异性，但仔细的分析仍有助于咯血原因的鉴别，可指导临床进一步辅助检查的方向。血常规中白细胞、粒细胞数的增加及C反应蛋白、降钙素原等炎症指标升高并不能帮助直接明确病因，但对炎症性疾病可有一定提示作用。本组研究中10.99%（20/182）的病例有纤维蛋白原的减少，可能与出血后消耗增多及纤溶亢进有关。凝血功能的检查对于咯血病人除了有助于血液系统疾病的诊断外，还有助于指导治疗。血浆纤维蛋白原是凝血最后阶段关键的成分，一部分病人药物止血效果欠佳，可能的原因之一是纤维蛋白原的减少，及时的输注血浆、冷沉淀或人纤维蛋白原有助于咯血的停止。

影像学检查对于明确咯血的病因意义重大[17]，有研究表明35%的病例通过胸部X线检查可发现常见的咯血原因，胸部CT可明确60%～77%病例的咯血原因[12]。但对于既往有肺结核病史的咯血患者，其诊断价值受到一定的限制。肺结核治愈后的转归表现为渗出病灶吸收，增殖病灶纤维化，干酪病灶纤维组织包绕、钙化，或坏死组织排出，空洞形成。由于结核菌对肺实质和间质的不可逆损坏，肺的结构出现改变，治愈后通常仍遗留有肺纤维化、肺大泡、支气管扩张、空洞、肺毁损等表现，因此绝大部分肺结核患者治愈后影像学检查仍保留着结核的特点，尤其是当发生咯血的时候，由于吸入性肺炎或是肺不张等并发症的出现，影像学检查难以区分肺部病灶是否出现活动。支气管镜作为诊断咯血病因最常用的手段之一，有助于确定出血部位，并可对活动性出血进行局部止血，对堵塞血块可进行清理，可直接确定部分病因，同时进行细菌学、细胞学及组织学检查，帮助进一步明确病因，并可指导制定后续治疗的方案。本组研究中支气管镜下多表现为普通炎症改变、支气管疤痕狭窄等，大部分表现并无特异性，直接通过镜下诊断为异物1例，镜下见新生物获取病理确诊为支气管肺癌3例。重视运用胸部CT，联合支气管镜检查，可明显提高咯血病因诊断的阳性率[11]。

肺结核后空洞继发曲菌球是慢性肺曲霉病中最常见的一种形式，在本研究中是咯血最主要的原因，当临床无依据支持肺结核活动时，而影像学改变上表现有空气新月征时[18]，应高度注意此病因的可能。结核病变造成肺结构破坏，引流不畅、分泌物积聚及局部免疫功能低下,肺部慢性炎症病变迁延持续，加上长期反复的使用抗菌素，曲霉菌更易于生长繁殖，因而肺结核空洞继发曲霉菌感染的发生并不少见。本研究中，支气管镜下直接进入空洞见曲菌球的有25例，支气管镜检查可以直视病变，联合镜下活检、支气管肺泡灌洗液等相关检查，可明显提高诊断的阳性率，对肺结核空洞内继发曲菌球的确诊可起到决定性的作用[19]。

支气管扩张并感染也是咯血主要的原因之一，由于结核菌导致的慢性炎症使支气管壁平滑肌和弹力纤维破坏，加上支气管阻塞引起肺不张、肺纤维化等因素，牵拉病肺，管腔形成不可逆扩张、变形，最终继发支气管扩张形成。结核治愈后，支扩局部容易反复发生感染并迁延不愈，导致支气管动脉破裂，出现咯血。高分辨胸部CT检查可迅速对支气管扩张做出判断，本研究中影像学提示的支扩，其比例高达50.55%（92/182），但结核后的继发支扩多同时并存肺部的其他结构破坏，除容易并发普通细菌感染外，结核菌或NTM、真菌等特殊病原体感染也较易发生，如果排除了上述可能，此时支扩才能考虑为导致咯血的唯一原因。

除支扩外，肺结核是咯血最常见的病因[20-21]。既往有肺结核病史的患者出现咯血，伴随症状不一定有低热、盗汗等典型结核中毒症状，影像学检查也有一定的局限性，如果缺乏旧片的对比，难以区分肺部病灶是否活动，必须结合细菌学检测等手段。Gene Xpert MTB/RIF是世界卫生组织唯一推荐检测结核菌和利福平耐药的快速方法[22]，本研究表明对于诊断肺结核复治，Gene Xpert MTB/RIF检测优于传统抗酸染色涂片，与金标准MTB培养无统计学差异。但对于涂片抗酸杆菌阳性的病例，应注意区分是结核菌还是NTM。NTM肺病也是肺结核后出现咯血的原因之一，多发生在结构性肺病的基础上，影像学改变特点可有一定的提示意义[23]。当涂片阳性，同时Gene Xpert MTB/RIF检测阳性，提示标本存在MTB，可做出活动性结核的诊断[24]，而同时Gene Xpert MTB/RIF检测阴性时，要高度怀疑NTM肺病的可能，不能急下结论，等待培养分枝杆菌菌型鉴定才可做出最后诊断。从本研究中血IGRAs检测的结果来看，肺结核复治病例阳性率与其他肺部疾病对比有明显差异，IGRAs是目前最理想的判断结核分枝杆菌感染的方法，联合Gene Xpert MTB/RIF检测，对既往有肺结核病史患者咯血病因的鉴别诊断，特别是NTM肺病的鉴别诊断有较好的应用价值[25]。

除上述原因之外，肺炎也是既往有肺结核病史的患者出现咯血的常见原因，影像学通常较难区分是新出现的感染病灶还是咯血导致吸入性肺泡炎或阻塞性肺炎，血像、C反应蛋白、降钙素原升高，普通致病菌培养阳性对诊断有一定的提示意义，但最终仍需在排除其他疾病的基础上，抗感染治疗后动态复查，才能做出诊断。

综上所述，结核后肺的结构性改变是咯血发生的根源，结构的破坏导致局部防御功能减退或丧失，分泌物引流不畅，肺功能受损，各种感染的发生难以避免。既往有肺结核病史的患者咯血绝大部分与肺的结构破坏有关，肺结核复发只是其中的病因之一，不能单凭既往有过肺结核病史和影像学改变，就诊断为肺结核复发，容易造成误诊、漏诊及误治。建议综合临床资料全面进行分析，从常见病因入手，尽量利用现有的医疗技术寻找确诊证据，同时应警惕一些少见或罕见病因。