CYFRA21-1与BTA stat检测在膀胱癌诊断中的应用价值

熊雄 熊斌 姚烽

摘要：目的  評价CYFRA21-1与BTA stat检测在膀胱癌诊断中的价值。方法  选2019年6～12月在我院经病理学检查确诊的膀胱癌患者57例为实验组，选同期泌尿系统良性疾病患者66例为良性疾病对照组，选健康体检者30名为健康对照组，比较三组血清CYFRA21-1值和尿BTA stat结果;实验组不同病理分期、临床分期的血清CYFRA21-1值和尿BTA stat结果;血清CYFRA21-1和尿BTA stat检测单独和联合诊断的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值。结果  膀胱癌组CYFRA21-1阳性率为68.40%、BTA stat检测的阳性率为85.96%，均高于泌尿系统良性疾病组（CYFRA21-1阳性率13.60%、BTA stat检测的阳性率25.76%）和健康对照组（CYFRA21-1阳性率6.70%、BTA stat检测的阳性率0）;实验组CYFRA21-1的敏感性随着膀胱癌临床分期、病理分级的升高而增加。BTA stat检测的阳性率随着临床分期的升高而增加，但在不同病理分级中无此变化;CYFRA21-1单独检测敏感性低于BTA stat检测（68.40% vs 85.96%），特异性略高于BTA stat检测（88.54% vs 82.29%）;两者做平行试验的敏感性较高，为92.98%，两者系列试验的特异性较高，为92.71%。结论  血清CYFRA21-1与尿液BTA stat检测可用于膀胱癌的诊断，两者联合检测有助于提高敏感性及特异性。

关键词：膀胱癌;CYFRA21-1;BTA stat检测

中图分类号：R737.14                               文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.22.029

文章编号：1006-1959（2020）22-0104-03

Application Value of CYFRA21-1 and BTA Stat in the Diagnosis of Bladder Cancer

XIONG Xiong1，XIONG Bin2，YAO Feng3

（1.Department of Urology，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400042，China;

2.Department of Urology，Nanchuan District People's Hospital，Chongqing 408400，China;

3.Department of Urology，Banan District People's Hospital，Chongqing 401320，China）

Abstract：Objective  To evaluate the value of CYFRA21-1 and BTA stat in the diagnosis of bladder cancer.Methods  57 bladder cancer patients diagnosed by pathological examination in our hospital from June 2019 to December 2019 were selected as the experimental group， 66 patients with benign urinary system diseases during the same period were selected as the control group with benign diseases， and 30 healthy subjects were selected as a healthy control group，compare the serum CYFRA21-1 values and urine BTA stat results of the three groups; the serum CYFRA21-1 values and urine BTA stat results of different pathological and clinical stages of the experimental group; the sensitivity of serum CYFRA21-1 and urine BTA stat detection alone and combined diagnosis， specificity， positive predictive value， negative predictive value.Results  The positive rate of CYFRA21-1 in the bladder cancer group was 68.40%， and the positive rate of BTA stat was 85.96%， which were higher than those in the urinary system benign disease group （CYFRA21-1 positive rate was 13.60%， BTA stat positive rate was 25.76%） and healthy control group （CYFRA21-1 positive rate 6.70%， BTA stat positive rate 0）; experimental group CYFRA21-1 sensitivity increased with the increase of clinical stage and pathological grade of bladder cancer. The positive rate of BTA stat test increases with the increase of clinical stage， but there was no such change in different pathological grades; the sensitivity of CYFRA21-1 alone was lower than that of BTA stat test （68.40% vs 85.96%）， and the specificity was slightly higher detected by BTA stat （88.54% vs 82.29%）; the sensitivity of the two parallel tests was higher， 92.98%， and the specificity of the two series of tests was higher， 92.71%. Conclusion  The detection of serum CYFRA21-1 and urine BTA stat can be used for the diagnosis of bladder cancer， and the combined detection of the two helps to improve the sensitivity and specificity.

Key words：Bladder cancer;CYFRA21-1;BTA stat test

膀胱癌（bladder cancer）是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤，早期干预预后较好，疾病的进展会大大增加其转移率和死亡率[1，2]。目前对膀胱癌诊断特异性最好的检查是膀胱镜和尿细胞学检查[3]。膀胱镜检查虽然作为金标准，却为侵入性的检查，不适合作为长期随访的首选[4]。细胞学检查的敏感性因肿瘤的分级而异，对低分化的肿瘤敏感性较低，而且依赖于检验人员的专业水平，导致其敏感性在不同的研究中差异较大[5]。因此探索一种具有较高敏感性和特异性，并且操作方便、结果稳定的检测手段是临床医生和患者的迫切需求[6]。近年来，肿瘤标志物逐渐得到广泛的关注，但目前仍然缺少一种敏感且特异的肿瘤标记物来诊断膀胱癌[7]。本研究通过检测膀胱癌患者血液中CYFRA-21-1和尿液中BTA的表达情况，探讨这两种方法单独及联合诊断在膀胱癌诊断中的应用价值，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般資料  选取2019年6～12月在重庆医科大学附属第一医院确诊的膀胱癌患者57例作为实验组，男42例，女15例，平均年龄（67.42±13.45）岁;其中病理检测结果根据WHO 2016分级系统分为低度恶性倾向的乳头状瘤（PUNLMP）5例，低级别膀胱癌（low-grade）28例和高级别膀胱癌（high-grade）24例。根据国际抗癌联盟的TNM分期标准，浅表性（Ta～T1期）膀胱癌27例，浸润性（T2～T4期）23例。纳入标准：①经膀胱镜病理学检测确诊为膀胱癌;②受试前无膀胱及泌尿系相关手术史;③受试前1个月内未接受放、化疗及其他膀胱类治疗;④自愿参与并完成研究所需检测。排除标准：①合并其他部位恶性肿瘤;②合并泌尿系统其他恶性疾病;③中途退出导致研究数据不全者。选同期来我院就诊的泌尿系统良性疾病患者66例作为良性疾病对照组，男55例，女11例，平均年龄（66.33±9.23）岁。纳入标准：①仅患泌尿系统良性疾病，包括前列腺增生、肾结石、输尿管结石、肾囊肿、膀胱结石;②自愿参与并完成研究所需检测。排除标准：①合并恶性肿瘤患者;②合并其他泌尿系统疾病患者;③中途退出导致研究数据不全者。选同期健康体检人员30名为健康对照组，男20例，女10例，平均年龄（61.90±6.94）岁。纳入标准：①无任何症状;②体检排除任何泌尿系统疾病;③采样前1周均未行膀胱镜检查或导尿等有创操作。3组性别构成、年龄比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准（批准号：2017-180），所有患者或委托人签署知情同意书。

1.2标本收集和检测  BTA stat检测使用检测尿液中补体因子H（BTA）的免疫层析法试剂盒，购于石家庄洹众生物科技有限公司。用无菌滴管滴3～5滴新鲜尿液样本BTA至试剂盒的加样孔内，待尿液样本流经检测区，若内有膀胱癌相关抗原存在，即可形成抗原结合物，检测区内形成红色条带，判为阳性， 无红色条带为阴性。若对照区内无可见条带表明此检测盒不能工作。BTA stat检测试剂盒的临界值为22.4 U/ml。CYFRA21-1采用使用ELISA法测定，试剂盒购于武汉博士德生物工程有限公司。先抽取清晨静脉血5 ml样本，室温静置1 h，经1500 r/min离心10 min，留取上清液，严格按照ELISA试剂盒说明书进行操作，用德国西门子全自动生化分析仪进行测定分析。CYFRA21-1试剂盒的阳性界值为3.3 ng/ml。

1.3观察指标  ①比较三组血清CYFRA21-1值和尿BTA stat结果;②比较实验组不同病理分期、临床分期的血清CYFRA21-1值和尿BTA stat结果;③比较血清CYFRA21-1和尿BTA stat检测单独和联合诊断的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值。在联合诊断中，平行试验以CYFRA21-1和BTA stat检测任一结果阳性作为诊断标准;系列试验以CYFRA21-1和BTA stat检测均为阳性作为诊断标准。

1.4统计学分析  采用SPSS软件20.0版进行统计分析。计量数据用（x±s）表示，三组间比较用单因素ANOVA分析。计数资料用（n）或者（%）表示，计数资料用？字2检验，组间率的比较采用Fisher确切概率法。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2结果

2.1 CYFRA21-1与BTA stat检测结果  良性疾病对照组和健康对照组CYFRA21-1和BTA stat检测的阳性率均低于实验组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2实验组不同分级分期CYFRA21-1与BTA stat检测的敏感性比较  实验组纳入了膀胱移行细胞癌（TCC）54例，其中CYFRA21-1检测的阳性率为66.66%，BTA stat检测的阳性率为87.03%。膀胱鳞状细胞癌（SCC）3例，CYFRA21-1检测均为阳性，而BTA stat检测阳性2例。CYFRA21-1的敏感性随着膀胱癌临床分期、病理分级的升高而增加。BTA stat检测的阳性率随着临床分期的升高而增加，但在不同病理分级中无此变化，见表2。

2.3单独或联合检测诊断分析  CYFRA21-1单独检测敏感性低于BTA stat检测，特异性略高于BTA stat检测，两者做平行试验的敏感性较高，两者系列试验的特异性较高，见表3。

3讨论

膀胱癌占我国泌尿系统恶性肿瘤的首位[1]。早期确诊治疗的膀胱癌预后较好，但诊断困难，因此寻找一种可以作为膀胱癌早期筛查的检测方法至关重要。目前该病诊断特异性最好的检查是膀胱镜和尿细胞学检查。但膀胱镜是侵入性的检查，细胞学检查的敏感性较低，都不适合作为早期筛查的首选[8]。人的体液以及组织中存在一些特异性的肿瘤标志物可以用来特异性的检测某种恶性疾病，临床上常常应用肿瘤标记物来诊断特定肿瘤，是以肿瘤标志物逐渐得到广泛的关注[9，10]。探索一种具有较高敏感性和特异性并且操作方便、结果稳定的检测手段来诊断膀胱癌是临床医生和患者的迫切需求。

CYFRA21-1是一种可溶性酸性多肽，是尿细胞角蛋白 19的可溶性片断，主要分布在上皮源性细胞和上皮细胞中[11]。体液CYFRA21-1 在健康状态下中含量很低，呈不表达或低表达，当细胞发生癌变时，由于细胞通透性的改变，导致CYFRA21-1 溶解释放，在体液和组织液中浓度升高[12]。CYFRA21-1已被证实在多种癌症疾病中升高，可作诊断与监测的指标[13，14]。有研究表明[15]，CYFRA21-1对膀胱癌有一定的诊断价值，但该结论还没有得到大规模多中心临床试验的支持。膀胱肿瘤相关抗原（BTA）是尿路上皮细胞基底膜被尿路上皮癌细胞降解后形成的基底膜复合产物。这些被降解的产物在通过尿液进入膀胱后随之排出体外。有研究证实[16]，BTA 法检测膀胱癌的敏感度较满意，尤其是对于体积小的，孤立的，浅表肿瘤。然而，接受过膀胱内治疗、伴有泌尿系感染引起都会导致BTA出现较高的假阳性率[17]，同样限制了 BTA 检测在临床中的应用，因此尽管BTA被美国食品和药物管理局（FDA）批準应用于临床，但FDA 同时建议需要与尿细胞学检测及膀胱镜相联合应用于诊断及检测膀胱癌复发，单独使用时对他的阳性结果应持保留态度。

本研究中尿液BTA stat检测和CYFRA21-1的阳性率在膀胱癌病人中高于泌尿系统良性疾病人群和健康人群。BTA stat检测的敏感性为85.96%，特异性为82.29%，与之前的研究结果符合[17]。本研究还显示CYFRA21-1和BTA stat检测的敏感性随着膀胱癌临床分期的升高而增加，并且CYFRA21-1检测的敏感性还与病理分级的增加有关，但BTA stat检测的敏感性在不同病理分级中无此变化。单独检测血清CYFRA21-1的敏感性较低，为68.42%，但特异性可达到88.54%。因此，尽管检测尿液中BTA及血清CYFRA21-1的表达均可诊断膀胱肿瘤，然而由于其各自欠佳的敏感度或特异性，单个蛋白的表达水平作为检测结果效果不佳。本研究联合诊断的结果提示，CYFRA21-1和BTA stat检测的平行试验，即任一结果阳性作为诊断标准的敏感性、阴性预测值分别为92.98%、94.93%;系列试验，即CYFRA21-1和BTA stat检测均为阳性作为诊断标准的特异性、阳性预测值可达到92.71%、83.33%。

综上所述，血清CYFRA21-1与尿液BTA stat检测均可用于膀胱癌的诊断，两者联合应用能进一步提高诊断膀胱癌的敏感型和特异性。

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收稿日期：2020-08-03;修回日期：2020-08-25

编辑/肖婷婷

作者简介：熊雄（1989.2-），男，重庆人，博士研究生，主治医师，主要从事泌尿系肿瘤方向的研究