抗精神病药对精神分裂症患者静息态脑功能影响的研究进展

王颖婵，王继军

上海交通大学医学院附属精神卫生中心脑电影像眼动研究室，上海200030

抗精神病药是精神分裂症最主要的治疗手段，但其如何改变脑功能仍鲜为人知。静息态功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）是研究不受外界刺激的基本脑活动的理想方法[1]，可以避免任务设计和执行过程中的异质性[2]。了解抗精神病药物使用前后静息态脑功能的改变情况，有助于我们了解疾病的生理机制及寻找治疗靶点。本文就抗精神病药物治疗前后精神分裂症患者的静息态脑功能变化研究作一综述。

1 抗精神病药影响血氧水平依赖信号

Ogawa 等[3]发现的血氧水平依赖（blood oxygen level dependent，BOLD）效应是BOLD fMRI 成像的基础。其指的是神经元功能活动对局部氧耗量和脑血流影响程度不匹配导致局部磁场性质变化，从而使磁共振信号发生改变的效应。当脑神经元活动时，活动脑区的氧合血红蛋白（逆磁性物质）含量相对增高，在T2 加权像上表现为信号增强，即活动区的信号强度比非活动区的信号强度高。目前认为抗精神病药物主要通过阻断多巴胺D2 受体（dopamine D2 receptor，DRD2）来治疗精神分裂症。DRD2 多位于皮层和皮质下弥漫性区域（纹状体、伏隔核、嗅结节、腹侧被盖区、下丘脑、杏仁核和海马）[4]，通过负反馈机制调节多巴胺的合成和释放。DRD2 拮抗剂可以减少多巴胺引起的血管收缩，增加脑血流量，增强BOLD 信号[5]。

与急性或短期使用抗精神病药物相比，长期用药会以不同的方式影响多巴胺。急性或短期使用抗精神病药可增加纹状体和伏隔核多巴胺能神经元的放电，而长期服药可导致纹状体放电减少，出现去极化阻滞（depolarization block）。DRD2 拮抗作用时间越长，去极化阻滞对纹状体神经元的抑制作用越大[6]，对背侧纹状体放电的影响可能介导诸如迟发性运动障碍等抗精神病药物的运动不良反应。另外，急性或短期应用抗精神病药可以促进中脑边缘系统和黑质纹状体系统多巴胺能神经元的代谢和生物合成，而长期应用抗精神病药会减弱这些多巴胺能神经元细胞活性并使其“正常化”；中脑皮质通路的多巴胺能神经元活动则不受短期或长期抗精神病药使用的影响[6-7]。因此急性或短期使用抗精神病药与长期用药对BOLD 信号影响存在差异。

2 抗精神病药影响静息态脑功能

2.1 影响脑区活动

抗精神病药对相关脑区活动影响的研究，一般将观察到的患者治疗前后脑区功能活动的变化，与症状改变进行相关分析，探索抗精神病药的作用机制。近年来的研究进一步调整了研究角度，从感兴趣脑区的功能活动转变为目标脑区与全脑的连接。

多项研究表明，皮质下和前额叶之间的功能变化与抗精神病药物的治疗有关。一项为期12 周的抗精神病药治疗首发精神分裂症患者的研究[8]发现，纹状体与边缘系统区域（包括海马、背外侧前额叶和前扣带回）和前额叶区域的功能连接的增强，与抗精神病药疗效存在相关性。Sarpal 等[9]通过主成分分析得到纹状体的全脑连接指数（striatal connectivity index），并对40 例首发精神分裂症患者抗精神病药物治疗前后进行fMRI 检查，结果表明，基线静息状态下纹状体的全脑连接指数可作为fMRI 生物标志物来预测精神分裂症患者抗精神病药治疗的效果。另一项研究[10]表明，较长的精神病未治疗期（duration of untreated psychosis，DUP）及对治疗的反应差，与纹状体、额叶和顶叶皮层特定区域之间功能连接的总体下降有关；皮质纹状体功能连接的改变可能在长DUP 与治疗反应恶化之间的关系中起介导作用。在一项首发精神分裂症患者使用奥氮平治疗8 周前后的研究[11]中，采用交叉验证的方法，发现左腹内侧壳核治疗前低频振幅比率（fraction amplitude of low frequency fluctuation，fALFF）水平升高且可以预测患者对奥氮平的个体治疗反应。纹状体、海马和扣带回前皮质在药物治疗前后的功能连接改变在其他纵向研究中也得到了类似的结果[12-13]。纹状体的生理变化可能对抗精神病药治疗的结果至关重要，此区域含有大量DRD2，这是所有已知抗精神病药物的共同靶点。除纹状体外，腹侧被盖区和中脑与扣带回前皮质的功能连接强度被发现与利培酮治疗6 周后的效果呈正相关[14]。 1 项接受抗精神病药物治疗1 年的随访研究[15]发现，随访时右侧顶下小叶和眶额皮质的低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）明显增加，双侧顶下小叶间的功能连接明显增加，右侧枕回ALFF 含量明显减少；但双侧丘脑、内侧前额叶皮质、前额前叶腹侧、右杏仁核及右侧眶额皮质与背内侧前额叶皮质的异常ALFF 无明显改善。这表明症状改善时可能存在部分脑区功能活动的改变，但无法逆转疾病引起的脑功能变化。也有研究者[16]关注海马的全脑连接，发现基线时患者海马和扣带回前皮质、尾状核、听觉皮质和胼胝体沟之间的功能连接预测了随后对抗精神病药物的反应，上述区域在6 周的药物治疗后显示出与症状改善相关的变化。

2.2 影响静息态脑网络功能连接

2.2.1 功能连接 静息状态下部分脑区BOLD 信号的低频振幅存在着一致性与动态性，其参与的功能网络称为静息态网络，与人在静息状态下维持感知和注意有关。Damoiseaux等[17]报道利用独立成分分析（independent component analysis，ICA）的方法提取到的静息态功能网络成分，包括运动和感觉网络、视觉网络、执行控制与工作记忆功能（executive control and working memory fanction）网络、外侧纹状体网络和默认网络（default mode network，DMN）等，证明了多种不同任务的功能网络在静息状态下普遍存在。其中中央执行网络（central executive network，CEN）、DMN 与突显网络（salience network，SN）被认为是大脑的3 个大规模网络系统（large scale network）；CEN 的作用是高阶的认知和注意功能，DMN 作用于内部状态的关注和内省，SN 功能则是对刺激的识别以及网络功能的切换[18-19]。

Kraguljac 等[20]对精神分裂症4 个静息态网络进行研究发现，与对照组相比，精神分裂症患者在背侧注意力网络、执行控制网络（executive control network）和SN 存在静息态功能连接增高，而DMN 未发现增高；在利培酮治疗6 周后，仅在背侧注意网络中功能连接减弱，而该网络的功能连接变化也与利培酮的治疗效果相关。Wang 等[21]对26 名急性期精神分裂症患者进行非典型抗精神病药物治疗6 ～8 周后的fMRI 随访研究发现，与治疗前相比，精神分裂症DMN 中右侧颞上回、右侧额内侧回、左侧额上回功能连接增高，右侧后扣带回/楔前叶功能连接降低；SN 右侧小脑前叶、左侧岛叶功能连接降低；DMN 脑区功能连接变化与症状改变存在相关性。Guo 等[22]以网络一致性（network homogeneity）为指标对奥氮平调节精神分裂症DMN 进行研究，发现与对照组比较，基线患者双侧楔前叶网络一致性增加，双侧颞中回网络一致性降低；经奥氮平治疗后，患者双侧楔前叶网络一致下降，左上内侧前额叶皮质和右侧颞中回的网络一致性升高；相比之下，治疗后患者左侧颞中回的神经网络一致性值保持不变。

2.2.2 动态功能连接 有观点认为，rs-fMRI 研究结果的不一致是因为“静息状态”功能连接分析将数据过度简化所致。rs-fMRI 假设在成像期间所收集的信号处于恒定状态，即静止假设。而最近的实验中观察到脑连接随时间存在动态变化，且变化时间短暂[23]。因此，研究功能连接随时间变化的动态特征可能会更好地发现大脑网络的基本特性。如目前最常用的滑窗分析法，旨在通过滑动时间窗的方法计算功能连接的瞬态模式来解决这一数据平均的问题[24]。

Lottman 等[25]对34 名未服药精神分裂症患者进行rsfMRI 研究（经利培酮治疗6 周后24 例完成随访），并测试抗精神病药是否改变以及如何改变脑网络动力学，以揭示药物对疾病的影响。在静态功能连接比较中：与对照组相比，未用药的患者在认知控制网络内部以及皮层下-躯体运动网络、视觉-认知控制网络和躯体运动-认知控制网络之间的连接增加，但皮层下-认知控制和听觉-认知控制网络之间的连接减少；患者和健康对照者均未发现在基线、用药1 周和6 周的随时间变化的功能连接差异。在动态功能连接比较中：识别出3 个离散连接状态，相对稀疏连接状态（状态1）、相对丰富连接状态（状态2）和中间连接状态（状态3）。与对照组相比，未用药的患者在状态1 时，丘脑和躯体运动网络存在一些高连接；未用药的患者倾向于在状态1 中驻留时间更短，而状态3 的驻留时间则明显长于对照组；利培酮治疗6 周后，患者的状态1 驻留时间显著增加，但状态3 驻留时间保持不变。探索性分析显示，健康对照者在稀疏连接状态中度过大部分时间，而患者则并非如此，经利培酮治疗6 周后在稀疏连接中的时间表现出“正常化”。

Lottman 等[25]推测驻留时间异常可能与神经元活动无序模式有关，有可能继发于精神分裂症患者谷胱甘肽功能亢进。这种无序的神经元活动模式可能导致患者不能长时间驻留在稀疏连接的状态，以致过滤不相干信息的能力受损。抗精神病药物可促使皮质同步化的恢复，因此经利培酮治疗后，患者在稀疏连接中的时间正常化。他们强调了实施互补数据分析技术的重要性，提出精神分裂症的静态连接异常可能与大脑网络时间动力学的改变有关，而不是仅仅与功能网络内部和网络之间的连接失调有关。药物部分地减弱了大脑网络的动态变化，但没有完全逆转。

2.3 影响脑区活动与网络功能连接的联合

Lui 等[26]使用3 种指标（ALFF、种子-体素功能连接、功能网络连接）观察首发未服药精神分裂症患者使用抗精神病药（包括奥氮平、利培酮、氯氮平、喹硫平、舒必利和阿立哌唑）6 周后的影响。结果发现，治疗后有9 个皮质或皮质下区域的ALFF 值增加，局部ALFF 的增加与阳性症状的改善有关，但与阴性症状改善无相关性；治疗后比基线时功能连接减少的部位都与ALFF 值增加的种子区相关，额顶和颞叶的网络功能连接增强，楔前叶/基底神经节、枕叶/基底神经节和顶叶/颞叶网络功能连接减弱。该研究认为，抗精神病药物治疗后区域同步神经活动广泛增加，伴随着广泛分布的神经网络功能整合减少。最近的一项研究[27]同时探索了精神分裂症患者的动态脑活动（dnymic amplitude of low frequency fluctuation，dALFF）与动态功能连接（dnymic functional connectivity，dFC），并对两者的关系进行分析，发现：①静息状态下人脑的ALFF 高度波动，精神分裂症患者的ALFF 动态模式发生改变。②dALFF 和dFC 具有时间相关性，而在患者中这种相关性也发生了改变。研究结果强调了患者异常的时变脑活动及其与动态脑连接的关系在大脑认知功能紊乱中的作用。考虑到局部脑活动和网络功能连接都与心理认知过程有关，因此有必要同时探索脑活动强弱与脑区间功能连接的整合情况[28-29]，并进一步探究脑区活动与功能整合之间的关系。

2.4 影响复杂网络

rs-fMRI 还可以从人脑整体水平考察整个功能网络的拓扑特性，即进行全脑分析，或称复杂网络分析，是基于图论（graph theory）的脑网络研究。目前的研究[30]表明，人脑是一个高效的“小世界（small-world）”网络。这种网络具有较高的局部聚类系数 （clustering coefficient，C） 和较小的全局路径长度 （shortest path length）的特点。这种“小世界”属性是信息处理过程分离与整合的最佳平衡。而精神分裂症患者被发现存在“小世界”属性的改变[31]。对全脑网络的整体性分析可能有助于更好地理解人脑的信息处理机制，从人脑功能的整体水平上建立疾病模型。

Hadley 等[32]对32 例未服药精神分裂症患者经利培酮治疗6 周前后进行fMRI 研究，与健康对照组相比，患者组具有更低的全局效率（global effciency，Eglob） 和更高的聚类系数。在使用抗精神病药治疗6 周反应较好的患者中发现，经治疗后聚类系数显著下降，但症状改善不明显的患者未出现这样的结果。该研究发现聚类系数与简明精神病评定量表（Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS）总分存在负相关，但未发现与阳性或阴性症状分数相关。研究者提出精神分裂症有缺陷的大脑网络拓扑结构可以作为治疗反应的一个参数，由抗精神病药物来进行调节。Ganella等[33]对29 名首发精神分裂症患者和30 名健康对照者进行了评估，14 名患者和20 名健康对照者在12 个月时完成了随访。研究未发现首发患者与健康对照者在基线或随访12个月时存在静息状态下的异常的功能连接或拓扑结构证据；首发患者与健康对照者在12 个月后网络特性的纵向变化没有发现显著差异；网络测量与症状、疾病持续时间或抗精神病药物没有显著相关。Wang 等[34]对36 例首发精神分裂症患者使用非典型抗精神病药4 个月后进行随访研究表明，与健康对照组相比，基线时患者组的聚类系数和局部效率（local network efficiency，Eloc）较低，随抗精神病药物的治疗发生改变；聚类系数的升高与阴性症状的改善有关；治疗后额叶、顶叶和枕叶3 个脑区之间的功能连接强度明显增加。该研究认为，抗精神病药物对精神分裂症患者局部聚类缺陷有调节作用，并认为聚类系数是一种反映局部拓扑组织聚类的参数，可能成为精神分裂症患者对第二代抗精神病药物治疗反应的基于脑连接的生物标志物。

3 结语与展望

抗精神病药物目前仍是治疗精神分裂症的最重要的手段。抗精神病药究竟如何改变大脑的功能，如何理解这些改变与疾病的发病机制以及治疗原理的关系，仍有待更深入的研究。在未来的研究中，可以建立健康人群的静息态神经影像样本库作为重要的常模依据；将视角前移，进行精神分裂症前驱期的大样本和纵向比较；更全面地获取静息态的神经影像数据（如结合脑电图、眼动等指标）；采用互补数据及分析方法（如结合动态连接分析、采用多样本交叉验证）等来提高静息态数据的可靠性及可重复性。rs-fMRI 具有无创、空间分辨率高、操作简便的优势，相信今后在临床研究上将发挥更大的作用。

参·考·文·献

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