关于COL10A1基因的研究进展

胡琦，姜洪伟

(1.内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特；2.内蒙古人民医院，内蒙古 呼和浩特)

0 引言

尽管当前世界的医疗水平对癌症这类疾病，还束手无策，但随着人们对一些疾病的基因研究的重视及一些新的发病基因的发现，人们对疾病的发病及转移机制也有了进一步的认识。虽然目前对于COL10A1基因的研究还甚少，但有学者[1]通过生物信息学方法证明了COL10A1是乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、胃癌、食管癌、肺癌、膀胱癌等多种肿瘤的生物标志物，并且和肿瘤新生血管的形成有关。

1 COL10A1基因概述

胶原属于蛋白质的一种，是3条同或异型α链构成的螺旋蛋白。越来越多的研究发现其与组织形成、细胞增生、分化、运动及血管形成有关。目前已知的人类胶原蛋白家族达29种(Ⅰ～ⅩⅧ)，分为基底膜型和间质型两大类，在恶性肿瘤发生发展过程中起双向调节的作用[2]。COL10A1基因编码X型胶原的alpha链，而X型胶原是软骨内成骨过程中由肥大的软骨细胞所表达的短链胶原[3]。有学者通过研究[4-5]发现，肿瘤的微环境与其侵袭和转移有关，微环境的变化对肿瘤细胞的最终结局有重大的意义。而胶原是肿瘤微环境和细胞外基质的重要组分，在促进上皮间质转化(Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT)、肿瘤侵袭及转移过程中发挥重要作用。

2 COL10A1基因与疾病

2.1 COL10A1基因与结肠癌的发生及发展

目前较为公认的结肠癌基因包括p53、DCC、Ras等，COL10A1基因对结肠癌的影响尚不是很明确。蒋炳林[6]等人检测了早中晚期结直肠癌患者、结肠良性病变患者以及正常患者血清中COL10A1的表达量，并且用ROC曲线下面积分析COL10A1及其他一些基因对早期结直肠癌的诊断价值。发现COL10A1在早期结直肠癌患者血清中的表达明显高于结直肠良性疾病患者和健康体检者(P＜0.05),但是均低于中晚期结直肠癌患者。由此认为COL10A1可以作为结直肠癌早期诊断的潜在标志物。也有一些学者[7]通过采用免疫组化(IHC)、实时定量聚合酶链反应(real-time quantitative ase chain reaction, QPCR)、蛋白免疫印迹(Western blot)等实验，测定COL10A1与CRC表达水平的临床相关性。研究表明COL10A1可能与结肠癌细胞的增殖、迁移、侵袭和肿瘤发生过程有关。但COL10A1是否对CRC细胞有直接的促进作用，还是通过调节其他因素发挥作用还有待确定。Solé X[8]等采用基因表达谱芯片筛选出了结肠癌差异表达基因505个，经过优化后的23个基因均被实时定量PCR证实，其中，COL10A1在血液中也呈显著高表达，并且可作为结肠癌早期诊断的指标。

2.2 COL10A1基因与胃癌的关系

Li T,Huang H等人[9]使用UCSC基因组网站和JASPAR数据库分析了COL10A1启动子，发现了潜在的SOX9结合位点。证明了SOX9和COL10A1都在胃癌中上调。通过电泳迁移转移(EMSA)、染色质免疫沉淀(ChIP)等方法他们还发现SOX9可以直接与COL10A1基因启动子结合并激活其转录。这些结果表明，SOX9对col10a1介导的EMT、细胞迁移、侵袭和转移至关重要，对胃癌患者的总体生存率有很强的预测作用。但目前关于COL10A1与胃癌之间的关系研究较少，其发生发展过程中的作用和机制还是很不明确。

2.3 COL10A1基因与软骨疾病的关系

COL10A1基因与干骺端软骨发育不良有关已经被证实，干骺端软骨发育不良存在多种类型。Al Kaissi A , Ghachem[10]等通过分子病理学得到证实，确认了患者位于染色体6q21-q22.3上的COL10A1基因突变。COL10A1基因编码软骨内成骨过程中的软骨细胞胶原也已经被证实，国外学者Hasegawa K等人[11]通过生物信息学方法分析日本Smid型骺软骨发育不良患者的COL10A1基因，证实了COL10A1基因突变可导致Smid型骺软骨发育不良，可能与COL10A1 cDNA (c)中，腺嘌呤1663位点的取代导致氨基酸变化有关。Park H[12]等对mcd患者进行COL10A1基因突变分析，发现了可能具有致病性的突变位点。Gu J[13]等用电泳迁移转移试验和染色质免疫沉淀试验证实了Cox-2与Col10a1顺式增强子的相互作用，支持了其作为Col10a1候选调控子的作用。Zhang C等学者[14]对巴基斯坦一个血亲部落的7代侏儒家族的6个成员进行了全基因组测序(＞30)，证实了COL10A1基因变异是最可能导致侏儒症的原因。Brophy RH[15]等学者利用RNA微阵列识别12例骨关节炎(OA)和12例非OA患者半月板的差异表达(DE)转录，并对选定的转录的mrna进行实时PCR测定，在OA和非OA样本之间鉴定出168个显著差异的转录本。其中COL10A1是OA半月板中升高最显著的转录之一。Zhong L[16]等用免疫组化法和qPCR法检测OA患者软骨标本中的蛋白和基因表达，发现在OA进展过程中，COL10A1增加，这表明COL10A1可以作为OA的标记物。Xu R[17]等学者通过基因表达分析发现股骨头坏死(FHN)患者COL10A1表达显著上调，组织学染色显示，FHN的软骨细胞数目减少，排列不规则。这为FHN的发病机制及治疗方案提供了新的临床思路。

2.4 COL10A1与乳腺癌的关系

Zhang Mingdi[18]等分析了数据库中的数据，并分析了COL10A1的表达水平与乳腺癌的临床指标之间的关系，发现COL10A1表达水平升高的患者某些预后指标较差。由此推断出COL10A1可能是乳腺癌预后的预测生物标志物。Alexander S等学者[18]对乳腺癌患者的肿瘤样本进行基因表达谱分析，并采用预处理活检的免疫组化染色检测这些通路的蛋白水平，发现这些蛋白水平在单变量和多变量分析中均与病理反应相关，间质胶原(包括Col10A1)编码基因表达增加。由此可以认为COL10a1可以作为HER(+)乳腺癌新辅助化疗的预测标志物。

2.5 COL10A1与肺癌的关系

学者Guo Q等[19]用生物信息学方法调节COL10A1，探究miR-384在非小细胞肺癌细胞凋亡和自噬中的作用机制，结果发现在miR-384上调或COL10A1沉默的非小细胞肺癌细胞中，细胞增殖和致瘤性受到抑制，细胞凋亡和自噬被诱导。Andriani F[20]等用生物信息学的方法，测量非小细胞肺癌患者血浆样本和健康重度吸烟者的三种循环ECM相关蛋白(COL11A1、COL10A1和SPARC)水平，发现患者血浆中COL10A1的水平升高，血浆SPARC水平也高于对照组，患者和对照组的COL11A1水平无差异，但没有发现血浆蛋白水平与临床病理特征及存活率有显著相关性，这可能是鉴别肺癌患者与健康重度吸烟者个体的一种有价值的补充诊断工具。

2.6 COL10A1基因与其它疾病的关系

Karagoz K[21]等、Tang J[22]等分别采用生物信息学方法，筛选出食管癌、甲状腺癌患者的差异表达基因，其中包括COL10A1基因。Wu SX[23]等学者通过生物信息学方法鉴定出5个与膀胱癌(BCa)术前淋巴结(LN)有关的基因，其中包括COL10A1。Liu Q[24]等利用癌症基因组图谱(TCGA)数据集中的基因表达，构建了Cox多变量回归的风险评分分期系统来评估BLCA患者的预后。用RCOR1、ST3GAL5、COL10A1三个基因预测BLCA患者的生存。结果发现低风险评分患者的生存率明显高于高风险者。Ferrington DA[25]等对年龄相关性黄斑变性(AMD)患者的(RPE)黄斑细胞线粒体基因(mtDNA)进行长时间pcr检测，发现携带amd危险基因的患者存在更大的mtDNA损伤，而COL10A1为危险基因之一。陈况[26]等人对胰腺癌组织和对应胰腺癌旁组织用qPCR方法、Western-Blot法、以及免疫组织化学染色法检测癌组织和对应癌旁组织中COL10A1 mRNA和蛋白质的表达水平。并且对COL10A1的表达水平与胰腺癌患者临床病理指标的关系进行了分析。发现COL10A1在胰腺癌组织中的表达水平高于相应的应癌旁组织，且COL10A1基因的高表达与胰腺癌的T分期和N分期相关，是影响胰腺癌患者预后的独立相关因素。

3 结论

COL10A1基因作为编码胶原的一类基因，主要参与软骨细胞的发生，但也与多种肿瘤的微环境有关，从而影响肿瘤细胞的迁移和转移，甚至可以作为一些肿瘤的生物标记物。但目前对其的研究尚不够全面，其发生发展过程中的一些机制还不太明确，仍有待学者们进一步的探索。