乙醇成瘾机制及中药治疗进展

周东月，王鑫，卢梦，姜爽，魏琳，张驰，鲁翰宸，宋伍*

(1.长春中医药大学，吉林 长春；2.北京师范大学附属中学，北京)

1 乙醇成瘾机制

乙醇是世界上使用最广泛的成瘾物质[1]。乙醇成瘾的病因和发病机制非常复杂，通常被认为是生物因素(遗传、代谢、生化等)、心理因素、社会环境，多种因素相互影响的结果[2]。它的特点是强迫性饮酒，即使个人知道饮酒造成的损害，仍然无法控制饮酒行为；在停止饮酒后会产生戒断反应。国内外相关研究已经证实，乙醇成瘾通过改变相关脑区神经递质的水平影响个体的身体机能和心理。由于神经的可塑性，长期大量摄入乙醇会引起神经结构或功能的改变，从而导致成瘾，并伴发多种精神损害、躯体损害，并带来社会问题[3]。

1.1 儿茶酚胺类神经递质

儿茶酚胺(catecholamine，CA)神经递质主要包括去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺(dopamine，DA)和5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)。在“奖赏-强化”的DA神经系统中，乙醇可能直接和/或间接改变DA神经递质系统而产生正性强化作用，伏隔核中DA的释放就是正强化效应。目前，这一机制是研究最多，也是最被公认的。

等位基因A1的缺陷可能与中枢神经系统D2受体的功能障碍有关，D2受体的功能低下可能导致乙醇的滥用和成瘾[4]。相关研究显示，69%的乙醇成瘾患者中有A1等位基因，A1等位基因与脑中DA受体不足有关，DA激动剂溴隐亭可用于治疗乙醇成瘾[5]。蒋曦等[6]研究小鼠慢性乙醇中毒及戒断过程中抑郁样行为实验，结果表明5-HT-c AMP-CREB-BDNF信号转导通路可能是改善乙醇成瘾的重要途径。当5-HT能神经功能低时，机体便增加了乙醇的消耗[7-8]。除此之外，先天嗜酒的FH大鼠的特征也说明5-HT与乙醇成瘾有关，因为先天嗜酒的Fawn-Hooded(FH/Wjd)大鼠是一种遗传性5-HT功能障碍的大鼠，具有很高的嗜酒性[9]。

1.2 γ-氨 基 丁 酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)

除上述的几种儿茶酚胺类神经递质外，γ-氨基丁酸和谷氨酸两种神经递质在乙醇成瘾过程中也起到重要作用[10]。GABA是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，其受体主要包括GABAA受体和GABA B受体。Grobin AC等[11]的研究表明GABAA受体与短期和长期乙醇作用密切相关。

当血液中乙醇的浓度低时，乙醇在乙醇脱氢酶(ADH)的催化下被氧化成乙醛。当乙醇浓度高时，乙醇主要被ADH代谢系统氧化。同时，它需要通过过氧化物酶系统，微粒体乙醇氧化系统和膜结合离子传输系统代谢形成乙醛。乙醇和乙醛可引起前部扣带回、侧眶回谷氨酸、牛磺酸和GABA释放的变化。牛磺酸可以通过与许多神经递质相互作用来控制乙醇的作用，从而调节钙离子和氯离子的转运，并可以与谷氨酸相互作用，可直接抑制N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-Daspartate，NMDA)受体、海人藻酸(Kainic acid，KA)受体。乙醇可以通过增强受体GABAA的功能来影响谷氨酸能和GABA能神经系统[12]。

1.3 谷氨酸

谷氨酸是大脑中主要的兴奋性神经递质，其突触分布非常广泛，占所有突触的40%以上，密集分布的区域主要在大脑皮层和边缘系统的脑核中。乙醇可以破坏内侧前额叶-伏隔核谷氨酸能突触可塑性，且对突触传递有易化的趋势。长期饮用乙醇和/或戒断会导致伏隔核内谷氨酸能突触传递处于高活性状态，通过抑制伏隔核内谷氨酸能高活性状态为治疗药物成瘾提供了治疗策略[13]。长期饮用乙醇的大鼠脑组织很容易与谷氨酸结合，NMDA受体mRNA和受体蛋白亚基的水平也显着增加。同样，乙醇成瘾的患者死亡后脑样本中NMDA受体的数量增加[14]。

1.4 内源性阿片系统

内源性阿片类神经系统功能不全是乙醇成瘾的另一个重要因素[15-16]。相关研究表明，乙醇成瘾性动物中枢阿片类神经系统的功能状态明显低于非乙醇成瘾性动物[17]。临床研究证实，乙醇成瘾患者血浆中β-内啡肽明显减少，这说明乙醇对内源性阿片类药物功能障碍患者β-内啡肽的释放高度敏感[18]。

1.5 CREB结合蛋白

CREB结合蛋白是成瘾的重要因素[19]。Kumar D等[20]研究显示，在21基因内区的rs3025684多态链可能是成瘾发展的因素。乙醇通过激活腺嘌呤环化酶并且增加细胞内c AMP促使前激肽释放酶激活剂调节和催化因子分离。BDNF水平减少导致乙醇消耗增加，谷氨酸受体增加会导致BDNF的利用度增加。神经肽Y(NeuropeptideY，NPY)是CREB结合蛋白的靶基因，二者相互调节，并且CREB的激活能够增加NPY-Y1受体的表达[21]。徐文锦等[22]研究表明，cAMP反应元件结合蛋白和Fos转录因子家族成员之一的△-Fos B等基因转录因子与成瘾记忆密切相关，但仍不能完全解释成瘾行为和成瘾记忆的顽固性和长期性。

1.6 microRNAs(miRNAs)

miRNAs是真核生物中一类长度约为21～25nt的非编码小分子RNA，在转录后水平调控基因的表达。Pietrzykowski A.Z.等[23]研究证明，高度表达的mi R-9可能产生乙醇成瘾现象。在慢性乙醇成瘾性实验戒断3天后，在与药物奖励相关的边缘脑区域中mi R-124的表达显著降低，并抑制其靶基因重组细胞分裂周期42蛋白的表达[24]。Sanjay Yadav等[25]研究表明，慢性乙醇诱导的神经细胞凋亡与mi R-497和mi R-302 b有关。有人提出乙醇滥用诱导的mi RNA可调节神经元的生长和凋亡。Li Jingyuan等[26]发现mi R-382的高表达显著降低了乙醇成瘾大鼠的乙醇摄入量，并降低多巴胺 D1受体和△- Fos B表达。Lewohl Joanne M.等[27]发现乙醇成瘾者的前额皮质脑区35种miRNA表达水平上调。Tapocik J.D等[28]研究表明，乙醇成瘾大鼠的前额皮质中mi R-206的表达增加，还发现mi R-206通过抑制BDNF的表达起调节作用。

1.7 其它

崔胜忠[29]研究表明，长期饮酒和戒断是由ERK激酶信号系统改变了大鼠背侧纹状体外侧区的长时程压抑诱导。拱梅芳[30]研究发现，PDE4-cAMP-PKA信号通路参与调解药物成瘾。杨梅等[31]研究表明，乙醇成瘾可以显著着增加小脑、海马和脑干神经组织中与肺腺癌相关的转录因子-1的表达，而额叶皮层和顶叶运动皮层神经组织内肺腺癌相关的转录因子-1表达则无明显差异。此外，刘靖等[32]研究发现促肾上腺皮质激素释放因子(Corticotropinreleasing factor，CRF/CRH)拮抗剂可降低戒酒引起的焦虑并改善一些乙醇成瘾症状。通过高架十字迷宫实验发现CRF1受体拮抗剂MTIP可以减轻急性乙醇戒断症状，在正常情况下，它不影响乙醇代谢或CRF活性，表明MTIP可用于治疗乙醇成瘾。

2 天然产物对乙醇成瘾的保护作用

现代医学认为，乙醇成瘾是一种慢性中毒性脑病。目前对乙醇成瘾的治疗主要依靠呋喃唑酮、阿扑吗啡、万拉法辛等西药，但治疗效果并不显著且副作用明显。因此，对天然药物的研发以及对经典名方的再研究就显得尤为重要。本段综述了天然产物对乙醇成瘾的保护作用，其中黄豆苷、姜黄素的治疗效果比较确切。

2.1 中药、提取物、复方及制剂

2.1.1 中药

在治疗乙醇成瘾时，单味中药主要通过解酒保护机体，降低相关氧化应激指标，同时发挥保肝的功效。

邢宇双等[33]研究发现，中药覆盆子冻干粉可以显著缓解用高架十字迷宫造成的大鼠焦虑样行为，并改善乙醇戒断引起海马中去甲肾上腺素水平的增加。王辉[34]应用巴甫洛夫的条件反射学说，利用中药瓜蒌的催吐作用，使患者建立对酒的厌恶条件反射，从而达到戒断的目的。王炎[35]将乙醇成瘾患者分为对照组和观察组开展厌恶治疗，统计学分析治疗效果和不良反应的发生情况，结果表明中药常山进行厌恶治疗效果显著，且短期治疗对患者不良影响很小。高学清等[36]研究发现，中药葛根和葛花对急性乙醇中毒小鼠都具有解酒预防的效果，二者均能减少小鼠的睡眠时间，缩短醒酒时间，降低小鼠血乙醇浓度。值得一提的是，葛根的解酒效果优于葛花。张怡等[37]研究证实，中药橄榄的橄榄汁及其透析液能够激活ADH，且在一定浓度范围内呈剂量依赖关系。商捷等[38]比较了中药林下参和高丽参对小鼠的解酒效果，结果证明高丽参的效果优于林下参。吴咖等[39]研究中药相思藤茶水提物的解酒作用，结果表明相思藤解酒降低肝损伤作用是通过提高ADH、乙醛脱氢酶(ALDH)、超氧化物歧化酶(SOD)的活性，降低丙二醛(MDA)的含量。袁莉等[40]研究发现，中药裸花紫珠有解酒保肝的功效，能显著降低血清中丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)的含量，缩短醉酒引起的睡眠时间。吕惠子等[41]研究发现，中药红景天超微粉能显著降低小鼠血清中ALT、AST的含量，它对肝组织中MDA含量的增加有一定的抑制作用，对SOD活性的降低具有显着的拮抗作用。

2.1.2 中药提取物

中药的粗提物可延长醉酒潜伏期，缩短睡眠时间和清醒时间；减轻乙醇醉酒引起的相关症状。

叶青等[42]研究报道，芦荟粗多糖和芦荟素可以延长小鼠的醉酒潜伏期，缩短睡眠时间和清醒时间。张莹等[43]研究发现，将中药泽泻的水煮液给醉酒大鼠服用，可使大鼠体内乙醇含量减少速度变快，提示泽泻能促进机体乙醇代谢，有效对肝脏进行保护，降低急性乙醇中毒发生率。周园等[44]研究表明，五味子的水提物可显著延长小鼠醉酒潜伏期，明显拮抗乙醇造成的小鼠平衡功能失调。黄泽伟等[45]研究表明，黄皮果提取物有一定的解酒护肝作用，该提取物的各个剂量均可显著降低小鼠醉酒率，延长醉酒潜伏时间、小鼠的攀附时间，同时明显降低ALT的水平，促进ADH水平升高，但对AST的影响不明显。

2.1.3 中药复方及制剂

中药复方及制剂室根据治疗需要，依照君臣佐使配伍原则组成，作用持久缓和，联合用药，治疗效果更佳，主要通过降低脑内DA、谷氨酸的增加以及增加γ-氨基丁酸减轻成瘾，同时对乙醇造成的脏器损伤有保护作用。

宋莎莎等[46]研究发现，复方枳椇子制剂可增加小鼠肝组织中ADH、ALDH和微粒体乙醇氧化酶活性，从而达到解酒及中枢保护的作用。曹国原等[47]研究发现，中药戒酒解毒汤能使乙醇引起的多脏器损伤迅速恢复正常或明显改善，通过对血常规、尿常规、肝脏功能、肾脏功能等的检查，发现治疗前后各项指均未发现异常变化，可见该复方治疗乙醇成瘾是相对安全有效的。林武[48]研究发现，复方人参饮通过降低中脑边缘区域DA、谷氨酸，增加γ-氨基丁酸抗小鼠乙醇成瘾。温大超[49]、贾玲燕[50]分别以安神方、平肝方作为抗乙醇成瘾的药物，进一步验证了乙醇成瘾是通过脑内DA、谷氨酸的增加以及γ-氨基丁酸的减少引起的。Jie Xiong等[51]对万寿果、葛根、五味子三味中药进行提取，将提取物治疗急性乙醇中毒动物，结果表明三味中药提取物是通过抑制乙醇吸收、促进乙醇代谢、增强肝脏抗氧化功能实现抗醉作用的。陈萍等[52]研究发现，葛花解酲汤可以增加ADH活性，减轻肝细胞损伤，因此酒积伤脾者均可用此方治疗。童妍等[53]研究表现，给醉酒小鼠服用荆防败毒散加减后，小鼠醉酒引发的行为异常等症状得到缓解，可以在更短时间内解除乙醇作用，恢复正常生理状态。谭珍媛等[54]研究发现，葛花醒酒护肝方的水提取物可提高小鼠肝脏中GSH、ADH的活性，降低血清中ALT、AST的活性，从而达到解酒护肝的作用。陈丰[55]研究表明，枳葛解酒保肝方可减少乙醇对肝细胞膜及细胞器的损伤程度，调节体内脂质代谢，降低对肝细胞的损害程度。

李俊贤等[56]总结叶勇教授的临床经验，提示解酒护肝方可干预乙醇在人体内的分解，大脑皮质是乙醇进入体内最先产生作用的地方，患者会出现过度兴奋、失去平衡、行动失常、脸部潮红，伴有语无伦次，狂躁易怒，予解酒护肝方解酒醒脾，清热生津。魏波等[57]在急性乙醇重度治疗过程中，将纳洛酮单用患者与纳洛酮合用黄连温胆汤灌胃患者进行对比研究，发现两药合用治疗效果明显优于纳洛酮单用，两药合用后患者能更快速清醒。对于急性乙醇中毒患者，纳洛酮合并黄连温胆汤灌胃使用可以有效减少睡眠时间，增加耐受时长，明显改善症状。黄颖等[58]研究发现，刺梨口服液具有一定的解酒作用，且对急性醉酒引起的肝损伤有明显的保护效果。黄桂东等[59]研究表明，高剂量樟芝口服液能显著延长小鼠醉酒耐受时间，缩短醉酒时间，降低血清中谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平的升高。陈贻威等[60]研究发现，给急性乙醇中毒的食蟹猴服用复方石斛解酒护肝口服液后，能显著降低其肝损伤程度，同时降低血液中乙醇的达峰浓度，加快对乙醇的消除。

2.2 天然产物

Motaghinejad M等[61]研究表明，姜黄素通过激活CREB-BDNF通路降低乙醇诱导的凋亡、氧化应激和炎症。Kaur Maninder等[62]研究表明，姜黄素和西地那非的联合用药可能为减轻乙醇引起的影响中枢和周围神经系统的神经性疼痛。Yu-ling LI[63]以FH/Wjd大鼠为研究对象，采用双瓶选择试验研究马钱子碱对乙醇渴求的拮抗作用，结果表明马钱子碱是一种低毒、无成瘾性治疗乙醇滥用的药物。李竹英等[64]研究表明，麦冬多糖能显著抑制小鼠血清ALT、AST活性升高，具有一定的解酒作用，同时提高小鼠肝脏中ADH、ALDH和过氧化氢酶的活性，降低肝损伤。

Gao Guang-Yao等[65]研究表明，黄豆苷是一种治疗乙醇成瘾的有效成分，它通过提高单胺氧化酶/线粒体醛脱氢酶活性比减少乙醇的摄入。Edward D. Lowe[66]等研究发现，编码无活性变体形式的线粒体醛脱氢酶的ALDH2基因可保护几乎所有携带该基因的患者避免乙醇成瘾。黄豆苷/ALDH2复合物在2.4A分辨率下的结构显示黄豆苷与疏水裂隙中的醛底物结合位点附近的大豆苷的异黄酮部分，以及与紧靠在异黄酮结合囊外面的疏水斑块结合的葡萄糖苷功能，为改进ALDH2的设计提供了线索。

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)控制着细胞内多种代谢过程[67]，其中 PPAR-γ属于核激素受体超家族。它与脂肪形成、免疫应答以及脂质和糖类代谢等生理过程极其相关[68]，相关研究表明，黄酮类化合物柚皮苷可降低小鼠对乙醇的消耗与依赖，其作用机制与PPAR-γ密切相关，提示PPAR-γ可能是治疗乙醇成瘾的新途径[69]。

3 结语与展望

乙醇成瘾是一种慢性复发性脑病，其在行为学上表现为滥用者从起始阶段有控制性地使用药物发展到不顾一切不良后果的强迫性觅、用药的过程。乙醇是一种人类历史上使用时间最长的成瘾药物，虽然适度饮酒对身体无害，但过度使用会对中枢神经系统造成伤害。大脑的右半球在嗜酒成瘾者中更为活跃，它导致了健康人特有的半球正常相互关系的倒置和右半球兴奋中心的形成[70]。

中药及其天然产物具有毒副作用小、安全稳定、药效缓和等优势，是预防和治疗乙醇成瘾的一条新的途径。我国是乙醇消耗大国，潜在成瘾患者众多，这就需要我们在生活中多加注意，努力将潜在乙醇成瘾患者转变为成功戒酒的人，比如定期去社区或者医院进行宣讲乙醇成瘾的危害，发放传单巩固宣讲效果；通过微信公众号推送解酒小常识、中药养生小贴士来科普相关知识；等等。作为一名中医院校的学子，传承中医药文化、发展中医药事业是我们的光荣使命，但目前对乙醇成瘾机制的研究并不确切，筛选出作用清晰、安全有效的天然产物是药物开发人员面临的任务和挑战，仍需要广大医药学工作者继续努力。