溃疡性结肠炎的治疗研究现状

张妍生，杨增强，徐明，高改琴，桑伟，高峰

（中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院结直肠肛门外科，甘肃 兰州）

0 引言

溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）是一种慢性非特异性炎症性疾病，病变局限于大肠黏膜或黏膜下，其发病机制尚不十分明确，多认为与免疫、遗传、环境、精神及感染因素有关。多数学者认为，溃疡性结肠炎是一种自身免疫性疾病，其发病与机体免疫功能异常、炎性递质的增多存在着密切的联系。临床主要表现为持续或反复发作的腹泻、粘液脓血样便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状，病程多在4-6周以上，可伴有皮肤、关节、黏膜、眼和肝胆等肠外表现。近年来，国内外关于UC的治疗取得了很大的进展，现将其作一综述如下。

1 一般治疗

1.1 饮食调节

UC患者的饮食应以无渣、低纤维、低乳糖、低脂肪为原则，并注意维生素、矿物质及微量元素的补充。

一些特殊营养物质，如鱼油、橄榄油、谷氨酰胺等，也应用于UC患者的治疗。鱼油中富含二十碳五烯酸（EPA）和二十碳六烯酸（DHA），属于n-3多不饱和脂肪酸，其代谢产物前列腺素（PGE3）、血栓烷（TXA3）、白三烯B5，具有下调免疫反应的功效，对UC患者的作用较为肯定。橄榄油中多不饱和脂肪酸的总含量仅占3.5%-22.0%，且各种多不饱和脂肪酸比例与人乳相似，此时各种疾病很难入侵人体。橄榄油中还富含维生素E，可减少脂质过氧化的发生，保护细胞免受自由基损伤。外源性给予充足的谷氨酰胺能使肠粘膜增厚，有效阻止或减少细菌或毒素的易位，增强肠粘膜的免疫屏障。

1.2 改善生活习惯

UC患者应该养成良好的生活习惯，避免熬夜、酗酒、紧张、工作生活压力过大等。有研究[2]表明，吸烟对溃疡性结肠炎有保护作用，吸烟者患病率低于不吸烟者，而戒烟增加了发病的可能。吸烟能改变淋巴细胞中效应细胞与抑制细胞的比例，调节凋亡，降低血清和粘膜免疫球蛋白水平，使用透皮尼古丁制剂治疗轻中度溃疡性结肠炎已经取得肯定的疗效。

1.3 营养支持

营养支持[3]是炎症性肠病患者治疗中非常重要的一部分，它能起到阻止病情恶化、改善机体营养状况的作用，同时可以为病损组织修复和争取手术成功赢得时间并提供可靠的物质保障。

营养支持包括肠内营养支持（enteral nutrition，EN）和肠外营养支持（parenteral nutrition，PN）。UC患者营养支持治疗首选EN，如果EN禁忌或无法达到有效剂量，应予以PN治疗。多种EN配方（要素膳、半要素膳、多聚膳）都可以作为溃疡性结肠炎患者的唯一能量来源，其在诱导及维持UC缓解的效果方面并无明显差别[4]。PN主要适用于活动期或病情恶化的患者；不能耐受EN或存在EN禁忌症者，如并发肠梗阻、肠瘘、严重腹泻、腹痛等；中重度营养不良，且难以通过饮食及EN治疗得到改善者；围术期患者，可作为辅助治疗；病变广泛或短肠综合征患者。

1.4 适度体能锻炼

营养支持治疗能改善UC患者营养状况，在此基础上进行适度的体能锻炼有助于提高营养支持治疗效果，增加骨密度和肌肉含量，延缓疾病复发。体育锻炼还能提高UC患者的生活能力和社会适应力，有助于提高生活质量。体育锻炼的强度要适当，高强度的体育运动可引起暂时的轻度全身炎症反应，增加促炎因子的释放，对控制UC病情不利。目前尚缺乏适用于UC患者的可推荐的运动方案，建议采取积极、自觉、量力而行的锻炼方案[5]。

2 药物治疗

2.1 氨基水杨酸类

氨基水杨酸类是治疗轻中度UC的一线药物，主要包括传统的柳氮磺吡啶（sulfasalazine，SASP）和其他各种不同类型的5-氨基水杨酸（5-aminosalicylic，5-ASA）制剂。SASP到达大肠后被细菌偶氮还原酶还原为5-ASA和磺胺吡啶，5-ASA作用于肠道黏膜发挥抗炎作用。近年来开发了多种5-ASA新剂型，目的是在肠道释放足量的氨基水杨酸，对黏膜发挥局部治疗作用，并降低不良反应，代表药物有莎尔福（美沙拉嗪肠溶片）、颇得斯安（美沙拉嗪缓释片）、奥沙拉嗪等。SASP疗效与其他5-ASA制剂相似，但不良反应远较5-ASA制剂多见，主要有皮疹、肝功能不全、血液系统等疾病；剂量增大还会出现消化道不适、男性不育[6]。在治疗轻中度UC，特别是病变局限于直肠者，局部应用美沙拉嗪栓疗效更佳，且不良反应发生率低。

2.2 糖皮质激素

糖皮质激素是治疗UC有效的药物之一，主要通过抑制炎症瀑布形成、阻碍免疫细胞生成和黏附分子表达而发挥作用。适应症主要包括：中重度活动性UC；轻中度广泛活动性UC、5-ASA类药物治疗4-8周无应答者；轻中度溃疡性直肠炎或者病变局限在左半结肠，直肠局部应用5-ASA类药物无应答者，直肠局部使用糖皮质激素作为二线治疗诱导完全缓解。糖皮质激素是急性重度溃疡性结肠炎的一线治疗药物[7]，可将其病死率从30%降到1%以下。有文献指出[8]，应用激素联合美沙拉嗪治疗UC较单独使用美沙拉嗪效果显著，且不良反应少，值得广泛的推广使用。但是，糖皮质激素并无维持治疗作用，不宜长期使用。长期使用激素，即使是小剂量也会增加不良反应，如骨质疏松、代谢综合征、心血管疾病、感染、骨坏死和白内障等。故待症状控制后，可逐渐减少剂量，并使用氨基水杨酸或免疫抑制剂维持治疗。近年应用的新型制剂有布地奈德、二丙酸倍氯松、巯氢可的松、巯基可的松异戊酸酯等，此类药物抗炎作用强而全身不良反应少。

2.3 免疫抑制剂

免疫抑制剂适用于激素无效或依赖者以及不能使用SASP或不能行手术治疗者，主要通过不同机制抑制T淋巴细胞激活与增殖，降低细胞毒性T细胞的作用，从而抑制免疫反应性炎症[9]。常用的免疫抑制剂有硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）、6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）、新型免疫抑制剂。

又过了十年，再次见到了许飞。他变了好多，抽长了身体，站在我面前，像一尊山一样，只是那欠揍的表情没变，见了我，还是像死了爹一样。

AZA能有效诱导和维持缓解，并减少对激素的依赖和耐药，但半衰期长，较易发生不良反应。发挥药效需在治疗后2-3个月，一般认为AZA对维持缓解比诱导更有效，最主要的不良反应是骨髓抑制。对于AZA难治型患者，尤其是发生肝损伤、关节炎、肌肉痛患者，可以改用6-MP，一般不能耐受AZA的患者可以很好耐受6-MP。

新型免疫抑制剂有环孢素A（cyclosporine，CsA）、他克莫司（FK506）、霉酚制剂-霉菌酚（MMF）[10]。CsA目前已作为重症UC抢救治疗措施纳入指南，约有1/3对激素治疗无反应的患者需要使用CsA治疗。但此药也有肾毒性、神经毒性（癫痫）、过敏反应、感染及肺纤维化等不良反应，用药期间应密切监测血药浓度及生化等指标。他克莫司可抑制T细胞反应，同时还能进一步抑制巨噬细胞的活化，有效促进细胞凋亡，改善结肠炎症。2012年欧洲克罗恩病和结肠炎组织和多伦多共识都提出他克莫司可作为重度UC的拯救治疗方案[11]。临床多用于顽固性病例及对AZA、6-MP抵抗或英夫利息单抗诱导缓解后使用。研究显示，他克莫司治疗重度UC短期疗效基本与CsA相同。其主要不良反应有感觉异常、胃肠道反应、癫痫、机会性感染等。对AZA无反应或不能耐受的UC患者应用MMF有一定疗效，不良反应主要有头痛、恶心、关节痛等，部分会出现血性腹泻。

2.4 生物制剂

近年来，生物制剂的进展最为迅速。英夫利息单克隆抗体（infliximab，IFX）作为最早的抗TNF-α单克隆抗体，是鼠源性序列嵌合人源性序列。当激素和上述免疫抑制剂治疗无效或激素依赖或不能耐受时，可考虑IFX治疗。国外研究[12]已肯定其疗效，我国IFX Ⅲ期临床试验也肯定其对中重度UC的疗效，其8周临床应答率为64%，黏膜愈合率为34%。有研究[13]指出，IFX的应用可以将UC的结肠切除术手术率从10%降至8.9%。之后，全人源化单克隆抗体阿达木单克隆抗体（adalimumab，ADA）和戈利木单克隆抗体（golimumab）相继问世，ADA在我国目前已经完成临床注册研究[5]。美国FDA分别在2012年和2013年批准了阿达木单克隆抗体和戈利木单克隆抗体用于治疗中度至重度UC的治疗。此外，尚有一些未获批的新型生物制剂[14]也展现了良好的前景，如整合素拮抗剂维多珠单克隆抗体（vedolizumab，VDZ）、JAK1/3抑制剂、鞘氨醇磷酸化受体1和5激动剂和SMAD7抑制剂等。

2.5 微生态制剂

近年来肠道微环境的研究也成为了治疗UC的主要热点，肠道微环境是一个复杂的微生态系统，其与UC的发病有着密切的联系[15]。虽然目前为止尚未发现与UC发病相关的特异性细菌，但有学者研究[16]发现，肠道菌群失调可能是UC发生、发展的始动因素。通过对比UC患者与正常人的肠道菌群，发现UC患者优势菌群种类较少，如乳酸杆菌、双歧杆菌及消化链球菌数量减少，而致病菌如大肠杆菌、空肠弯曲菌等数量明显增多。微生态制剂可补充肠道正常存在的细菌，抑制致病菌的生长，减少肠道内毒素的产生，维持肠道菌群平衡，达到控制肠道炎症及维持缓解的目的，有益于UC的治疗。微生态制剂只要包括：益生菌、益生元和合生元制剂。益生菌具有营养、防御、延缓衰老、促进生长及抑制肿瘤的作用，在参与机体代谢、调节肠道局部免疫方面有着重要的作用。另外，益生菌具有拮抗作用，如双歧杆菌可以通过竞争营养、代谢产物等来抑制致病菌的生长，乳酸杆菌所产生的乳酸等酸性代谢产物通过降低PH值来抑制致病菌的生长。常见的益生菌包括乳酸杆菌、双歧杆菌、络酸梭菌、酵母菌、地衣芽孢杆菌、枯草杆菌等。高磊[17]等进行了一项关于双歧杆菌三联活菌联合美沙拉嗪肠溶片治疗溃疡性结肠炎的临床效果研究发现，双歧杆菌三联活菌联合美沙拉嗪肠溶片治疗溃疡性结肠炎较单纯使用美沙拉嗪有效率高，疗效确切，而且可以改善机体细胞因子（IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α等）的表达。益生元是指不会被消化或吸收的食物成分，但能被肠道内细菌选择性的发酵，从而促进肠道生态系统的改变，包括非淀粉多糖、膳食纤维、菊粉、低聚果糖等。益生元能刺激肠内保护性细菌生长或增强其代谢，还可经结肠细菌发酵为短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）而发挥作用。目前被报道较多的益生元是GBF（germinated barley food-stuff，GBF），是一种从谷类中加工提取的富含谷氨酰胺和半纤维素的食物，能通过双歧杆菌等转化为乳酸、醋酸和丁酸。合生元（益生菌和益生元的合剂）可能有利于控制UC的活动度，提高生活质量，减轻内镜下肠黏膜炎症反应，但尚需更多研究证实。

2.6 抗生素或抗病毒药物

虽然目前多数的研究资料不支持使用抗生素作为轻中度或重度UC的治疗用药或作为标准激素治疗的辅助治疗用药，但是，对于暴发型结肠炎患者或者重度UC患者发生激素无效、合并机会性感染时，建议及时给予抗感染治疗。UC患者是机会性感染的高风险人群。首先，疾病本身可导致患者营养状况下降；其次，应用糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂可严重抑制患者的免疫力，因此机会性感染的发生率显著增加。根据2017年最新炎症性肠病合并机会性感染专家共识意见[18]，一旦合并难辨梭状芽孢杆菌（Clostridium difficile，C.diff）感染和巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）结肠炎，应给予积极的药物治疗。UC合并C.diff的治疗，可选用甲硝唑和万古霉素，对于严重C.diff感染者，万古霉素疗效优于甲硝唑，建议作为首选。发生糖皮质激素抵抗的重度UC患者若合并CMV结肠炎，建议及时给予抗病毒治疗，治疗的主要药物是更昔洛韦和膦甲酸钠。有证据表明对于难治性UC，CMV感染作为隐蔽因素可加重病情，而抗病毒治疗后临床缓解率达67%-100%，病死率可由71%下降至14.5%-17.6%。另外，伴有肛周疾病的UC患者予以硝基咪唑类抗生素治疗疗效显著，可能与该类抗生素能够抑制肠道厌氧菌、抑制免疫、影响白细胞趋化等作用有关[19]。

2.7 维生素

自由基增加、抗氧化能力减弱及过度炎症反应在UC发生中起重要作用。维生素E为抗氧化剂及自由基清除剂；维生素D可影响机体的固有免疫，对抑制UC的炎症反应有一定作用。治疗时增加维生素D和维生素E的摄入量有利于病情缓解[20]。

2.8 叶酸阻滞剂

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是治疗自身免疫性疾病的一种叶酸阻滞剂，用于治疗难治性、不能耐受巯基嘌呤的UC患者[21]。其作用机制涉及阻碍叶酸途径的某些酶而影响嘌呤、嘧啶的合成，增加了细胞外腺苷水平，发挥其抗炎作用。在一项关于MTX治疗炎症性肠病（IBD）疗效与安全的Meta分析[22]中，得出结论 甲氨蝶呤较安慰剂对克罗恩病（CD）诱导缓解有统计学意义，对UC的疗效不能确定，需要更多的研究来证实。栾兴龙[23]等一项临床研究发现，长期MTX用于AZA干预无效UC疗效佳，并可改善体内营养状况及凝血功能，同时能降低体内炎症反应，缓解病情，安全性高，具有较好的临床应用价值。此外，MTX治疗UC的疗效可能与给药途径有关，患者能够更好地耐受皮下注射而不是肌内注射。

2.9 中药

由于中药的天然性和具有多种生物学性能，目前已成为治疗UC的替代疗法。现代药理学研究表明中医药亦是通过抗炎、调节免疫等发挥治疗作用的。中医讲求分型论治、分期论治，即根据UC的不同证型和不同分期选用不同的中药汤剂。对于病变部位位于左半结肠的UC，中药汤剂灌肠可使药物直达病所，避免了口服用药过程中消化酶与药物的相互作用，可望提高疗效，也是目前中医药治疗UC的重要给药途径之一。

3 介入治疗

介入治疗（interventional therapy）的基本原理为采用Seldinger技术通过股骨的股动脉进行穿刺，随后利用微量泵将治疗所需药物泵入，从而重建肠系膜微循环，有利于炎症水肿的消退以及溃疡的愈合。有研究[24]发现：经过局部肠系膜下动脉介入给予抗炎及高营养治疗前后肠系膜下动脉造影对比显示，采用局部肠外高营养患者的肠系膜下动脉及其毛细血管网，造影剂通过顺畅，无浓聚，血管吻合支清晰，可以证明经过局部介入的抗炎及局部高营养治疗后，患者的肠系膜微循环得以重建，从而减轻了患者的临床症状，减少了复发，是一种有效的治疗方法。李艳[25]等通过一项回顾性分析，对比介入治疗与单纯药物治疗UC患者的疗效，最终介入治疗组的临床有效率为91.30%，单纯药物治疗组的临床有效率为63.64%，两组差异有统计学意义（P＜0.01）。由于介入治疗是通过局部给药，药物浓度高，且作用直接、迅速，作用时间延长，加大了治疗效果，特别是对内科治疗无效的患者有较大意义。

4 外科手术治疗

由于疾病慢性化和反复发作的特点，有近一半的溃疡性结肠炎患者在其发病的前十年中会接受外科手术治疗(operative treatment)。此外，患者还会因各种严重的暴发性并发症或病变部位存在明显恶变风险而接受手术治疗。耿秀文[26]在一项关于炎症性肠病的临床手术治疗方法及疗效评价中，对70例接受外科手术治疗的UC患者的手术治疗方法及疗效资料进行了回顾性分析，发现UC治疗后出现复发情况（1例），且于复发后接受内科药物控制治疗。所以应该严格掌握手术适应证、手术干预时机、手术的微创性及患者术后生存质量。外科治疗的手术方式包括：结直肠切除回肠造口术、结肠次全切除术、可控性回肠造口术、回肠储袋-肛管吻合术（Ileal pouch-anal anastomosis，IPAA），最常用的回肠储袋有J型、三袢S型、四袢W型和侧侧顺蠕动型。钱鸣[27]等也在一项关于UC手术治疗的分析中得出结论 对于UC患者，应严格掌握手术适应证，合理选择安全有效的手术方式。UC择期手术、急诊手术中行IPAA均安全有效。IPAA目前被认为是手术治疗UC的黄金标准。

5 其他治疗

5.1 细胞治疗

干细胞移植(stem cell transplantation)成为近年来治疗UC的研究热点，其主要通过两种基本机制治疗UC：一是通过移植后定植于病变肠道部位，横向分化为具有相应功能的多种正常肠道细胞，增强肠道上皮修复能力，重建肠道黏膜和绒毛结构，促进损伤的肠粘膜修复；二是通过复杂的免疫网络重新调节肠道免疫，重建免疫耐受[28]。目前报道的有造血干细胞移植（HSCT）、脐带血干细胞移植（CBSCT）、间充质干细胞移植（MSCs）。其中以MSCs的应用最为广泛。MSCs是骨髓微环境中的重要组成部分，具有高度增殖、自我更新及可向多种非造血组织分化的潜能，并且有向损伤组织趋化的特性，如归巢至肠道。熊轩轩[29]等在一项实验中，通过将MSCs移植于UC大鼠，发现MSCs能够有效的缓解UC大鼠体质量下降、改善便血症状、减轻结肠黏膜损伤，同时发现MSCs可以通过调节Treg/Th17细胞的平衡来达到治疗。临床报道[30]自体的MSCs治疗UC是一种可靠、安全、有效的方法，应用干细胞治疗UC具有广阔的前景。因此为了干细胞治疗UC能在临床上普遍推广应用，其治疗UC的诸多方面的问题还需要我们进一步去研究。比如最佳的移植途径，治疗的最佳干细胞数量，临床适应症的选择，并发症的预防与治疗及其临床长期的疗效观察等问题。

5.2 高压氧治疗

高压氧（hyperbaric oxygen，HBO）治疗是机体处于高气压环境中呼吸纯氧或高浓度氧以治疗疾病的方法。杨金华[31]采用HBO综合治疗UC患者141例，对照组给予SASP，治疗组在此基础上给予HBO，治疗8周，结果HBO组显效率、总有效率分别为84.4%和100.0%，明显高于对照组的44.4%及76.3%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。罗庆伟[32]等进行了一项临床研究，结果发现采用HBO联合SASP治疗UC较单独使用SASP有效率高，且 HBO组Th17细胞所占比例下降程度、Treg细胞所占比例升高程度以及Th17/Treg细胞的比值下降程度均较SASP组更为明显（P＜0.05）。HBO治疗UC的具体作用机制[33]可能是改善肠壁微循环、干扰细菌生长繁殖、减少抗体以及氧自由基的产生、提高血氧分压等。HBO治疗对UC疗效好，不良反应少，辅以常规药物治疗可明显改善难治性UC患者的临床症状，值得临床推广使用。

5.3 粪菌移植

1958年西方将健康人粪便中的菌群提炼后种植后在伪膜性肠炎患者体内并成功治愈了3例重症患者，引发了我们对粪便菌群移植即粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）治疗溃疡性结肠炎的思考和探索。FMT是一种重塑肠道菌群的治疗方式，将健康人群粪便中的肠道菌群，通过特殊方式移植到患者肠内，以重建肠道菌群，从而调节肠内异常的免疫应答、能量代谢、炎症反应、神经递质的激活等[34,35]，最终达到治疗肠道疾病的目的。FMT对UC治疗效果的影响因素有很多，大致可以分为两方面：患者本身的内在条件和外在因素。内在条件包括患病时间、疾病临床分型、患病人群（如儿童、青少年、成人等），外在因素包括移植途径（如通过口服、结肠镜移植等）、移植次数、免疫因素、粪便供者、肠道清洁情况、粪菌状态（如新鲜粪菌、冰冻粪菌）。多项研究[36,37]表明，UC患者体内菌群多样性显著降低，FMT可以构建新的生物菌群，防止残留的细菌流失，调节肠道内异常的免疫应答和难以自限的炎症反应，有效缓解UC患者的临床症状，促进UC患者肠黏膜的修复，改善UC患者生活质量。目前仍缺乏大规模的研究证实FMT治疗UC的可行性、安全性、作用机制等，尚不能为FMT治疗提供相应的规范和指南，有待进一步研究。

5.4 血浆治疗

血浆治疗包括血浆置换（plasmapheresis）和输注血浆(plasma transfusion)两种治疗方式。国外多中心临床随机研究[38]已证实，血浆置换疗法，即去白细胞净化疗法（LCAP）对UC患者是有效的，机制可能与抑制肠黏膜的炎症反应、调节免疫反应等有关。目前尚缺乏输注血浆对UC患者治疗的相关证据。血浆中含有一系列抗炎因子（IL-4、IL-10）、凝血因子（凝血因子Ⅷ、纤维蛋白原）、免疫因子（T淋巴细胞、B淋巴细胞、抗原、树突细胞、T淋巴细胞亚群免疫复合体）以及血浆蛋白，可能会针对UC的病因和发病机制发挥疗效。血浆置换需要大量新鲜冰冻血浆及分离机，费用较大、对静脉要求较高，临床上很难应用于UC患者的治疗，所以，我们需要更多的临床研究去证实输注血浆对UC患者治疗的疗效及安全性。

6 问题与展望

近年来，UC治疗的有效性和安全性得到很大的提升，治疗方式也趋于多样化。然而，许多情况下的治疗虽然有效，但仍不能完全控制疾病多方面的进展和结局。目前，UC的病因和发病机制尚不完全明确，也无唯一有效的治疗方法。我们期待更多的研究去明确该病的病因及发病机制，进而针对其发病机制探索出有效的治疗方法。