二步法肝癌切除术的临床研究进展

周勇，胡小巧）

（重庆市涪陵中心医院，重庆）

0 引言

肝癌属临床一类较常见的恶性肿瘤疾病，该症早期症状并不典型，因此患者较易忽视疾病发生与进展。待症状显现，病情多已呈中晚期，患者失去临床最佳治疗时机。当前，针对肝癌的治疗，推荐药物联合手术干预，以直接瓦解病灶，实现疾病转归。但针对晚期巨大肝癌患者，常规切除手术临床可行性受局限。肝癌根治术可行与否的关键影响因素是未来剩余肝体积（future liver remnant，FLR）的多寡。未来剩余肝体积若评估不足，既往临床认为不可进行肿瘤切除术。随之医学水平的不断进步，前人经大量理论与实践结合，提出联合肝脏离断和门静脉结扎二步肝切除术以针对性治疗巨大肝癌疾病，且临床实践成果显著，可有效在短时间内改善患者FLR，为既往临床评估不宜执行肿瘤组织切除手术的患者提供手术根治的机会，提升肝癌患者远期生存空间，为世界肝癌患者带去康复曙光[1]。本次研究笔者立足于ALPPS发展现状，基于大量临床文献总结并作如下综述，以期为我国相关领域学术研究提供参考价值。

1 何为ALPPS

ALPPS是近年活跃于临床的新型肝癌根治手段。该术式的首次临床亮相，是2007年由德国学者hans schlitt提出并实施，后经Clavien与De Santibanes正式命名为ALPPS。该术式流程主要分两阶段，第一阶段即离断拟切除肝脏肿瘤断面肝实质，结扎拟切除肝叶门静脉分支；第二阶段为一至两周后，联合门静脉结扎与肝脏离断展开正式的肿瘤组织切除术。该术式的成功开展，可在较短时间内将患者肝脏组织催生超70%。如此一来，肝癌晚期因巨大瘤体所致的FLR局面则被较好地改善，为后期肿瘤组织的完全切除手术奠定了生理基础。我国为肝癌高发病率国家，原发性肝癌基数大。尽管该术于临床具备较好的FLR诱导疗效，但围术期高死亡率及并发症发生率亦为其不可忽视的缺陷所在[2]。

2 ALPPS改善FLR的机制

经ALPPS可显著改善肝癌晚期患者因巨大瘤体所致的FLR情况，而其相关治疗机制也已成为当下临床研究的热门话题。笔者总结其疗效机制，主要有以下两点：（1）经手术就患体一侧组织门静脉结扎并肝脏分隔后，可致未经结扎一侧组织门静脉血循环显著提升，剩余肝组织血流负荷提升下，进而致肝脏得以短时间内迅速再生。门静脉结扎及肝脏分隔，予肝脏间侧支循环以人工阻断，进而促剩余肝脏组织获充分门静脉血；（2）经手术结扎肝脏患侧门静脉，令患侧组织持续处于损伤并缺血状态，加之肝脏分隔的手术创伤性，使组织内释放大量促肝细胞增生的细胞因子，从而诱发组织短期再生[3-4]。

3 ALPPS临床应用现状

原发性肝癌多数并发肝硬化，因此较之正常肝脏，组织再生能力较弱。国际协作组[5]分别纳结肠癌肝转移者225例与原发性肝癌者35例入组研究。结果显示，结肠癌肝转移者代偿性增生能力较之原发性肝癌者差（76%：47%）；且术后3个月内病死率，结肠癌肝转移者较之原发性肝癌者同差（31%：7%）。上文两项研究均指明ALPPS就原发性肝癌临床实用价值有限，FLR改善不足，肝癌晚期原发性巨大肿瘤患者仍旧存在根治术执行的不确定性。且原发性肝癌更易肝内转移，疾病复发问题亦不容忽视。综上，在原发性肝癌患者的临床治疗中，ALPPS术式推广有其局限性，一定程度解释临床相关研究较集中于转移性肝癌的现象。

而随之临床相关领域治疗水平的不断进步，近年来包括中医结合治疗、生物治疗、放疗、局部消融法、TACE（Transcatheter Arterial Chemoembolization）等非手术治疗技术被研发并获临床积极应用，其确切疗效在一定程度上促原发性肝癌晚期患者生活质量提升。时下，一种门静脉栓塞术（portal vein embolization，PVE）于临床开始普及。该晚期巨大肝癌对症二步治疗法较之ALPPS在安全性上更优，因此得获临床广泛关注[6]。而作为肝癌组织病灶切除术优化的辅助治疗方式，该术式在优化患者预期生存时间方面是有独到之处与科研前景的。随之临床针对ALPPS的持续性深入研究，近年逐渐有更多原发性肝癌患者被成功治疗，相信未来ALPPS治疗原发性肝癌晚期，临床价值可期。

4 ALPPS与靶向药物间的对比

在巨大肝癌晚期的治疗指导方面，巴塞罗那肝癌分期与治疗指南明确将靶向药物作为该症的最佳治疗理念。美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）在肝癌系统性治疗领域，将索拉菲尼纳为首位一线靶向治疗药品，同时索拉菲尼亦属迄今为止唯一一种被业界承认，可用于提升原发性肝癌疾病患者预计生存时间的靶向药物。但笔者参阅临床ZHANG等[7]研究文献发现，就原发性肝癌晚期进展期患者，仅予单一索拉菲尼与二步切除术比较，手术治疗患者平均存活时间为47.4个月，而单一抗癌药物治疗者平均存活时间则显著下降，仅达10.7个月。我国原发性肝癌患者多感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）且合并有肝硬化，因此仅予此类患者抗癌药物，临床疗效难叫人满意。ALPPS治疗虽有其弊端存在，然就时下临床研究结果分析，最终疗效仍旧较靶向药物治疗更优。

5 ALPPS与PVE的比较

时下全球范围内，PVE二步法肝癌切除术获临床高度重视，受临床广泛关注与应用。该术式优点在于手术相较ALPPS安全性更高，且术中创伤性较小。但该术式在原发性肝癌切除术中同样存在局限性，主要分为以下几点：（1）不同于ALPPS术式，PVE治疗肝癌晚期病症，两手术切除间隔时间较久，一般为一至两个月。针对转移性肝癌，PVE二步法联合化疗可有效抑制肿瘤恶性进展。但敏感性方面，原发性肝癌较之转移性肝癌敏感性更低。治疗间隔过长情况下可能发生等待期间疾病恶性进展，以致丧失后续手术机会。（2）PVE二部切除法术后肝脏再生能力有限，且原发性肝癌晚期患者FLR小，同时普遍合并肝硬化，病灶组织增生能力差，以致于后续切除手术受其影响，不利手术工作开展。（3）原发性肝癌较之转移性肝癌病情进展更快，程度更严重，有一定几率致肝静脉、门静脉、下腔静脉癌栓。同时，该手术对门静脉右支癌栓者不适用。时下，临床一类较新颖的研究方向在于将PVE术式与ALPPS有机结合，以发挥更佳的临床疗效。在部分或完全肝实质离断中，将损伤较大的门静脉结扎术以PVE代替，可有效促FLR增大，与临床晚期肝癌治疗原则相契合，手术安全性更优，前景可期[8-9]。

6 ALPPS应用于原发性肝癌的展望

（1）规范纳入标准：ALPPS术式最终目的在于提升患者临床FLR局面，以尽可能改善不同病期下患者手术耐受情况，为临床更多肝癌切除术不耐受者提供手术治疗机会。而规范ALPPS术式的纳入标准就成为临床一项重点观察指标。临床认为，该术仅适用于肝硬化合并症轻中度的原发性肝癌患者。而针对临床肝硬化重度者应当慎用。可经由纤维化评分对患者病情进行科学分级，以规范纳入标准。虽然理论上ALPPS对合并肝硬化的原发性肝癌患者均可实现一定疗效，且临床安全性较佳。但至少如今来看，肝硬化轻中度患者更适宜开展此术。

（2）更精准的手术评估环节：该术治疗对象多为合并严重肿瘤、肝硬化、肝炎等危重病人。常规手术介入治疗前，或存在放化疗等辅助治疗手段。而患者临床病理表现复杂，对此，更加精准规范的术前评估手段就显得尤为必要。参阅临床相关文献[10]，提出经由3D可视化技术进行术前评估，相较传统的二维影像技术，在患者术前评估方面更具准确性。良好有效的术前评估可助手术医生更好的掌握患者疾病情况，进而对术中可能存在或潜藏的危险因素进行预判，为手术安全性提供保障，降低临床并发症及病死率。该术作为临床一类对操作要求较高的术式，需行精准病情评估，以帮助临床手术医师更好地掌握患者肝功能等一系列指标，进而利于医师更好地进行手术判断，利于手术时机选择。且随之临床术前评估诊断模式越来越科学化、精细化发展，手术医师的评估手段也更具针对性，一定程度保障手术安全性提升。

（3）第一步离断肝脏的改良：传统ALPPS均为开放手术。且易发生一期术后腹腔粘连，影响二期手术对肿瘤组织的完全切除，增加二期手术风险与难度。对此，如何以更加安全高效的手术形式展开手术治疗，就成为临床相关领域学术研究的热点话题。较之传统PVE，该术最大区别在于一步手术时的“原位劈肝”。此为发挥疗效的关键一步，亦为临床患者相应并发症发生的重要影响因素。随之医疗水平的不断进步，临床学者开始探索原位劈肝的优化方案，主要分为以下四种方式：绕肝止血带法、射频消融法、微波消融法、肝脏部分离断法。但优化后治疗方案较多运用于转移型癌症，在原发性肝癌领域报道较少见。

（4）微创技术优化：随之近年来微创理念的兴起，人类医学开始将腹腔镜辅助手术模式朝向完全腹腔镜手术过渡。腹腔镜机器人加入临床治疗，可极大程度提升患者治疗安全性，降低组织粘连，提升手术治疗体验，利于后续二步手术开展。这其中，达芬奇机器人的研发在微创领域带动手术成功率的提升。相较传统腹腔镜辅助治疗手段，达芬奇机器人操作更加便捷、高效，具有裸眼3d效果，可为术者提供更加精细的解剖动作，实现更好的病灶切除。部分难度系数较高的手术方式，亦可在达芬奇机器人辅助下完成。

7 小结

时下，虽然ALPPS在原发性晚期肝癌患者的治疗中存在一定局限性，但其临床优势及科研意义同样不可忽视。随之临床相关领域的不断研究深入，越来越多先进理念被整合进晚期肝癌患者的对症治疗中，笔者有理由相应，未来ALPPS安全性的问题终将得以解决，为原发性肝癌晚期患者的治疗揭开崭新一页。