奥硝唑联合用药治疗智齿冠周炎的Meta分析

秦媛 董泰玮 彭伟

智齿冠周炎是指第三磨牙在萌出过程中牙冠周围组织发生化脓性炎性反应，好发于青壮年，是口腔临床常见疾病。其病因多为龈瓣下的细菌和食物残留堆积，或将机械创伤(如龋齿咬合)引起，且与厌氧菌感染密切相关[1-3]。智齿冠周炎可分为慢性和急性，慢性冠周炎通常表现为轻微的症状；急性冠周炎多起病急、进展快、病程长，同时伴有严重的疼痛、口臭、开口及吞咽困难、颈部淋巴结炎、面部肿胀、发热、白细胞增多、食欲不振等症状[4]。智齿冠周炎的早期治疗是改善病症，其常规治疗通常为冲洗智齿冠周及盲袋，并以碘甘油糊剂及地塞米松等进行治疗；该方法有一定的疗效，但因其无法杀灭冠周袋内细菌而影响治疗效果，且易复发[5]。近年来，有报道提出局部使用奥硝挫联合常规治疗可杀灭厌氧菌，显著提高智齿冠周炎的治疗效果。故本研究通过Meta分析法评价奥硝唑联合常规疗法用于智齿冠周炎的疗效，为临床提供参考。

[HS2][HT5H]1 临床资料与方法

[HT5K]1.1 资料来源与文献检索

[HT]检索PubMed、CochraneLibrary、中国知网、维普、万方数据，查找有关奥硝唑治疗智齿冠周炎的随机对照试验(RCTs)，检索时限均从建库到2018 年11 月。所有检索均采用主题词+自由词相结合的方法，中文检索词包括奥硝唑、碘甘油和智齿冠周炎，英文检索词包括ornidazole、idoglycerin和pericoronitis。

[HT5K]1.2 文献纳入与排除标准

[HT]1.2.1 纳入标准 ①研究类型：所有采用奥硝唑和碘甘油治疗智齿冠周炎的RCTs，采用盲法或分配隐藏，语种仅限于中文和英文；②研究对象：年龄≥18 岁，无性别等限制，临床诊断为智齿冠周炎；③干预措施：试验组和对照组均先使用常规局部清洁，3%过氧化氢和生理盐水冲洗盲袋后，试验组采用奥硝唑或奥硝唑联合其他药(地塞米松或泼尼松)进行治疗，对照组只采用碘甘油治疗；④结局指标：有效率(治愈+有效+显效)、口腔细菌密度、疼痛持续时间。

1.2.2 排除标准 ①研究对象包括有重大系统疾病、吸烟者、女性妊娠或哺乳；②对照组采用奥硝唑治疗的RCTs；③联合其他干预措施，对疗效产生影响的文献；④对照组不是采用碘甘油治疗的RCTs；⑤非局部治疗智齿冠周炎，如以口服为给药途径的RCTs等；⑥重复报告、综述、会议论文、发表在报纸上、原始数据不完整或表述不清楚的文献。

[HT5K]1.3 文献筛选与资料提取

[HT] 所纳入的文献均严格按照纳入与排除标准由两位研究人员独立筛选，然后再使用已设计好的资料提取表提取相关数据。提取表内容包括：①纳入研究的一般资料(文题、作者姓名、发表时间、文献来源)；②纳入研究的特征(研究对象的一般情况、干预措施、随机方法)；③结局指标：有效率、不良反应。如遇分歧通过两位研究人员讨论解决或由第三方裁定。

[HT5K]1.4 纳入研究的方法学质量评价

[HT]按照Cochrane系统评价员手册 5.1.0 版[7]中的偏倚风险评价标准对纳入研究的方法学质量进行评价。评价内容包括：①随机序列产生的具体方式；②是否分采用配隐藏；③是否使用盲法；④结果数据是否完整性；⑤是否存在选择性报告结果；⑥是否有其他偏倚。针对上述6 项标准，分别给予“是”、“否”或“不清楚”的评价，其中“是”表示低度偏倚，“否”表示高度偏倚，“不清楚”表示缺乏相关信息或偏倚情况不确定。

[HT5K]1.5 统计学分析

[HT] 采用ReviewManager5.3软件进行统计分析。疗效和不良反应均采用相对危险系数(RR)作为效应量，且均给出95%置信区间(CI)。根据可能出现的异质性因素进行亚组分析并采用卡方检验，对纳入研究进行异质性检验。P>0.05，I2<50%认为纳入研究结果间同质性较好，则采用固定效应模型进行Meta分析；否则，采用随机效应模型。Meta分析结果采用森林图表示，发表偏倚采用漏斗图分析。检验水准α=0.05。

[HS2][HT5H]2 结 果

[HT5K]2.1 文献检索与筛选

[HT]初步检出文献107 篇，其中中文106 篇，英文1 篇。经逐一筛选后，最终纳入14 个RCTs[1-14]，共1 808 例智齿冠周炎患者，其中对照组870 例，试验组938 例。文献筛选流程如图 1。

[HJ][TPqy1.tif,BP]

[HT5”SS][JZ]图1 文献筛选流程图

[JZ]Fig1Flowdiagramforsearchingandselectingstudy

[HJ][HT5K]2.2 纳入研究的基本特征

通过查阅全文，提取文章的基线信息，包括作者、发表时间、干预措施、试验人数、疗程和结局指标等，纳入研究基本特征如表 1。

[HT5K]2.3Meta分析

[HT]2.3.1 有效率 共14 个RCTs[1-14](包含1 808 名患者)报道有效率指标。经异质性检验(P=0.002，I2=67%)，结果表明各研究间有明显异质性，故采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果表明，两组有效率比较差异有统计学意义 (RR=1.21，95%CI为1.14～1.29，P<0.05)(图 2)。

[HT5SS]2.3.2 有效率的亚组分析 根据干预措施的不同，对结局指标有效率进行亚组分析。经异质性检验，结果显示异质性降低(I2=1.2%)。与对照组碘甘油局部治疗比，奥硝唑和奥硝唑+地塞米松组及奥硝唑+泼尼松组均可显著提高智齿冠周炎的临床疗效(P<0.05)(图3)。

2.3.3 其他结局指标 其他结局指标包括口腔细菌密度[1, 3]、疼痛消失时间[3,12]，但纳入这些指标的RCTs较少。经异质性检验，结果表明各研究间无明显异质性(I2=0%)，故采用固定效应模型进行分析；结果表明，两组口腔细菌密度和疼痛消失时间比较差异有统计学意义(P<0.01)(表2)。

[HT]2.3.4 文献质量评价 纳入的14个RCTs中，有1个RCTs使用随机数字表法，1个RCTs采用随机双盲，1个RCTs按就诊号奇偶分，其余RCTs未描述具体的随机方法。所有研究均未提及盲法和分配隐藏方案。文献质量评价见图4。[FL)][HT5”SS][JZ]表1 纳入研究的基本特征

[JZ]Tab1Principalcharacteristicsofthestudiesincludedinthemeta-analysis

[BG(][BHDFG5mm,WK13mm,WK26mm,WK42mm,WK10mm,WK18mm,WK17mm,WK50mmW][JZ]文献[]随机方法[]干预措施(C/T)[]例数(C/T)[]疗程(d)[]药量和频次[]结局指标[BHDG10mm,WK13mm,WK26mm,WK42mmZQ*2,WK10mm,WK18mm,WK17mm,WK50mmZQ*6/9W][1]

[]按就诊号奇、偶分

[]常规+碘甘油糊剂/常

规+奥硝唑碘甘油糊剂[]49/49

[]5

[]0.25g/次，

1 次/d[]有效率、口腔细菌变化情况

[BHDW][2]

[]随机

[]常规+碘甘油/常规+

奥硝唑粉[]120/120

[]5

[]0.25g/次，

1 次/d[]有效率

[BH][3]

[]随机数字表法

[]常规+碘甘油糊剂/常规+

奥硝唑碘甘油糊剂[]41/41

[]5

[]0.25g/次，

1 次/d[]有效率、冠周袋内菌群变化、疼痛与冠周红肿消失时间、不良反应[BH][4]

[]随机

[]常规+碘甘油糊剂/常规+

奥硝唑碘甘油糊剂[]30/70

[]3

[]0.25g/次，

1 次/d[]有效率

[BH][5]

[]随机

[]常规+碘甘油/常规+奥硝

唑+地塞米松+碘甘油[]42/43

[]5

[]0.25g/次，

1 次/d[]有效率

[BH][6]

[]随机

[]常规+碘甘油/常规+

奥硝唑+地塞米松糊剂[]50/50

[]7

[]0.25g/次，

2 次/d[]有效率

[BH][7]

[]随机

[]常规+碘甘油/常规+

奥硝唑糊剂[]124/125

[]5

[]1 次/d

[]有效率、疼痛程度、

张口程度、龈袋溢脓[BH][8]

[]随机

[]常规+碘甘油/常规+

奥硝唑+泼尼松糊剂[]82/82

[]3

[]1 次/d

[]有效率

[BH][9]

[]随机

[]常规+碘甘油/常规+

奥硝唑+泼尼松糊剂[]140/140

[]不清楚

[]1 次/d

[]有效率

[BH][10]

[]随机

[]常规+碘甘油/常规+

奥硝唑泼尼松糊剂[]60/60

[]5

[]1 次/d

[]有效率

[BH][11]

[]随机

[]常规+碘甘油/常规+

奥硝唑碘甘油明胶海绵[]29/56

[]5

[]0.2g/次，

1 次/d[]有效率

[BH][12]

[]随机

[]常规+碘甘油/常规+

奥硝唑地塞米松糊剂[]30/30

[]6

[]0.25g/次，

1 次/d[]有效率、疼痛情况、

愈合情况、换药次数[BH][13]

[]随机

[]常规+碘甘油/常规+

奥硝唑粉[]32/32

[]5

[]0.1～0.2g/次，

1 次/d[]有效率

[BH][14]

[]随机双盲

[]常规+碘甘油/常规+

奥硝唑+地塞米松[]41/40

[]3

[]0.5g/次，

1 次/d[]有效率

[BG)F]

[HJ][TP,BP#] [HT5”SS][JZ]图2 2 组患者疗效比较的Meta分析

[JZ]Fig2Forestplotoftotalefficacyrateinthepatientsofthe2groups

[TPqy3.tif,BP][HJ10x]

[HJ][HT5”SS][JZ]图3 干预措施亚组分析2 组患者疗效比较

[JZ]Fig3Subgroupanalysisofinterventionmeasures:Comparisonofcurativeeffectsbetweenthe2groups[HJ30x]

[HJ][HT5”SS][JZ]表2 其他结局指标结果

[JZ]Tab2Resultsofotheroutcomeindicators

[BG(][BHDFG10mm,WK33mm,WK26mm,WK24mm,WK93mmW]结局指标[]RCTs

数量[]患者

人数[][ZB(][BHDWG5mm,WK93mmW]结果[BHDG5mm,WK31mm,WK31mm,WK31mmW]MD[]95%CI[]P[ZB)][][BHDG5mm,WK33mm,WK26mm,WK24mm,WK31mm,WK31mm,WK31mmW]口腔细菌密度[]2[1, 3][]180[]-27.08[]-32.04～-22.13[]<0.01[BHDW]疼痛消失时间[]2[3,12][]142[]-0.60[]-0.90～-0.30[]<0.01[BG)F][HJ]

[TPqy4.tif,BP]

[HJ][HT5”SS][JZ]图4 纳入文献质量风险评估

[HT5”SS][JZ]Fig4Riskofbiasoftheincludedstudies[HJ]

2.3.5 发表偏倚分析 以相对风险系数(RR)为横坐标，log[RR]为纵坐标绘制漏斗图，对纳入研究治疗期间有效率进行发表偏倚分析，漏斗图显示少部分点位于倒置漏斗范围外，且所有点基本对称于基线两侧，提示存在较低的发表偏倚(图 5)。

[TPqy5.tif,BP][HJ10x]

[HJ][JZ][HT5”SS]图5 治疗期间有效率发表偏倚漏斗图

[JZ]Fig5Funnelplotofthepublicationbiasduringtreatment

[HS2][HTH]3 讨论

[HT]智齿冠周炎是厌氧菌引起的口腔疾病，表现为牙冠周围软组织肿痛[5]。发病原因多为第三磨牙萌出受限，导致部分甚至全部的牙冠被牙龈组织包围，形成盲袋，为厌氧菌的生长及繁殖提供有利条件[9-12]，从而引起其周围的软组织发生炎症、红肿。智齿冠周炎发病早期一般无全身反应，但若不及时治疗，则会导致组织间隙感染、骨髓炎、败血症、面部皮瘘等[15-18]。

奥硝唑是新型的第三代硝基咪唑类抗厌氧菌药物，具有抗菌作用强、耐受性好、疗程短、不良反应少等优点。相较于常规疗法治疗智齿冠周炎，奥硝唑联合常规疗法能使其局部药物浓度高，药效相对持久，且见效快、不良反应少。有研究表明，奥硝唑可杀灭引起牙龈炎症的厌氧菌，其杀灭率可达90.4%[19]。

本研究通过Meta分析比较奥硝唑联合常规疗法对智齿冠周炎的治疗效果，结果显示，奥硝唑联合常规疗法可提高临床疗效，降低疼痛持续时间，减少口腔细菌密度，副作用小，具有良好的临床应用价值。但存在一些不足，如纳入个别文献质量偏低，未提及盲法或分配隐藏，多数随机方法交代不清楚，个别文献未说明失访的理由。奥硝唑联合常规疗法治疗智齿冠周炎的推广尚需临床大样本、多中心的随机对照试验支持，期待更高质量的研究，为治疗智齿冠状炎提供更多依据。