D-二聚体在脊柱退行性变患者围术期变化及其对术后下肢深静脉血栓形成的预测价值

高 彬，邵丽娟，王翠茹，何景力，郑铁钢，刘宝平，贺 强

脊柱退行性变是由自身因素、外界因素和遗传因素共同作用引起机体骨质和软组织功能和结构发生慢性增生变性的一种疾病，能够影响脊柱正常功能，病情严重时需行手术治疗[1]。此类患者手术创伤大、时间长、术中失血量多导致肢体水肿、静脉血流明显减缓、术后卧床时间较长以及术后切口疼痛和肢体制动减少术后活动量及程度，血液往往呈高凝状态，故此围术期易出现血栓栓塞性疾病，严重者可危及患者生命[2]。深静脉血栓形成(deep vein thrombosis, DVT)属静脉回流障碍性疾病，以双下肢多见，是指血液非正常在深静脉血管内凝结形成栓子，是脊柱外科术后常见并发症[3]。有研究表明，脊柱关节术后DVT发生率为45%～84%，且若术后DVT未及时发现极易形成肺栓塞而导致患者死亡，故早期发现DVT至关重要[4]。因脊柱退行性变患者年龄、手术部位、病情程度、相关病史等个体差异，术后常规药物预防DVT缺乏针对性，无法有效降低或避免DVT的发生[5]。目前，静脉造影是诊断DVT的“金标准”，但因有创、并发症较多、价格相对昂贵且不具有重复性，故临床应用受限。静脉彩超是临床筛查术后DVT最常用手段，但依然具有不方便、价格高等缺点，此外若对所有脊柱术后患者均行静脉彩超DVT筛查将造成极大的医疗资源浪费，同时当发现血栓时也已错过最佳预防期[6]。因此，利用合适、有效的生化标志物辅助诊断脊柱术后DVT十分重要。D-二聚体是反映纤维蛋白溶解功能及凝血功能的重要指标，是一种特异性降解产物，通过血液中纤维蛋白单体经活化因子交联后纤溶酶水解而产生，其升高幅度可反映继发性纤溶活性增强，与人体血液高凝状态密切相关[7]。故此本研究旨在观察D二聚体在脊柱退行性变患者围术期的变化及其对术后下肢DVT的预测价值。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1纳入标准：年龄42～64岁，性别不限；经脊柱X线、CT、MRI等检查证实脊柱退行性变，且行手术治疗，具有手术指征；术前静脉彩超未发现下肢DVT者；术前凝血功能正常，无血液系统疾病者；未曾服用影响纤溶系统药物及凝血功能药物者；近1年内未接受手术者；术后定期复查静脉彩超者；临床资料完善者。

1.1.2排除标准：术前静脉彩超发现下肢DVT者；术前有血液高凝状态或伴凝血功能障碍者；伴血液系统疾病、自身免疫性疾病、心脑血管疾病、肿瘤性疾病者；近3个月内有活动性出血史者；术前1个月有抗凝药物服用史者；伴重要脏器功能不全、严重感染者；孕妇及哺乳期妇女；临床资料欠缺者。

1.2一般资料 选取2017年12月—2018年11月中国人民解放军陆军第八十一集团军医院接受手术治疗的符合上述纳入及排除标准的脊柱退行性变患者253例，其中男144例(56.92%)，女109例(43.08%)；年龄42～64(52.2±8.6)岁；体重指数20～31(26.0±5.3)kg/m2；疾病类型：颈椎病85例(33.60%)，胸椎病106例(41.90%)，腰椎病58例(22.92%)，Chiari畸形4例(1.58%)；合并神经损伤100例(39.53%)；手术入路：颈椎后路57例(22.53%)，颈椎前路80例(31.62%)，胸椎后路34例(13.44%)，腰椎后路82例(32.41%)；手术时间90～170(130.4±25.1)min；术中出血量124～206 (165.8±30.2)ml；术后首次下床活动时间4～9(6.9±1.2)d。所有患者根据术后1个月复查下肢静脉彩超是否发生DVT分为观察组(发生DVT)48例和对照组(未发生DVT)205例。本研究经医院医学伦理委员会批准同意进行。

1.3DVT诊断标准及检测方法 DVT诊断标准：患者出现或不出现下肢肿胀、疼痛、浅静脉曲张，下肢静脉彩超提示DVT存在：射频图像显示血栓，静脉血管内无或低回声，血栓段血管内无血流或血流明显减少，且血流频谱信号基本不随呼吸变化。彩超检测仪由东莞健威医疗器械有限公司提供，探头频率5～10 MHz且均由同一名高年资超声医生进行操作。检测方法：患者平躺，双下肢呈屈曲外旋外展状，探头依次检查髂外静脉、股总静脉、股浅静脉、股深脉、腘静脉、胫后静脉，注意观察静脉管腔内壁光滑程度、内径，血栓位置、大小及活动度，静脉腔压闭性，以及血流信号等。

1.4D-二聚体检测 所有患者于术前1 d及术后1、3、7 d抽取清晨空腹静脉血5 ml，2000 r/min离心10 min，分离血浆应用Ultra-Mark型全自动血凝分析仪(Bio-Rad公司生产)，采用酶联免疫吸附法测定D-二聚体水平，严格遵照试剂盒说明书进行操作。检测试剂盒购自上海积水医疗科技有限公司。

1.5研究方法 比较2组术前1 d及术后1、3、7 d D-二聚体水平变化情况；以观察组术后3 d D-二聚体检测情况绘制受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic cure, ROC)，并计算曲线下面积，采用最大Youden指数法计算截断值，以评定D-二聚体检测对术后下肢DVT发生的诊断效能。

2 结果

2.1一般资料比较 2组的性别、年龄、体重指数等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组脊柱退行性变患者一般资料比较

2.2D-二聚体水平比较 2组术前1 d的D-二聚体水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。术后1、3、7 d，2组D-二聚体均较术前1 d升高，观察组D-二聚体水平均高于对照组(P<0.05或P<0.01)；观察组术后3 d达峰值，随后降低，术后7 d时降至术后1 d时水平，各时间点比较差异有统计学意义(P<0.05)；而对照组术后1、3、7 d的D-二聚体水平无明显变化(P>0.05)。见表2。

表2 2组脊柱退行性变患者围术期D-二聚体水平变化

2.3D-二聚体检测对术后下肢DVT的诊断效能分析 ROC曲线分析显示，D-二聚体诊断截断值为1.19 mg/L，曲线下面积为0.928，95% CI为0.890，0.966，诊断灵敏度为92.9%、特异度为79.1%，诊断准确性为89.2%，Youden指数为72.3%，诊断阳性预测值为42.4%、阴性预测值为96.8%。见图1。提示临床可将D-二聚体1.19 mg/L作为筛查脊柱退行性变患者术后下肢DVT的“风险值”，且以此作为检验变量具有很高的诊断准确性。

图1 D-二聚体检测对脊柱退行性变患者术后下肢DVT诊断效能的ROC曲线

3 讨论

3.1疾病概述及研究目的 脊柱退行性变是由自身因素、外界因素和遗传因素共同作用引起机体骨质和软组织的功能和结构发生慢性增生变性的一种疾病，病情严重时需行手术治疗，此类患者术后易出现DVT[8]。DVT指血液在深静脉腔内不正常凝结并阻塞静脉管腔造成的不同程度慢性深静脉功能障碍，可发生于全身主干静脉，特别是双下肢[9]。骨关节置换术后DVT发病率为45%～84%，且若术后DVT未及时发现极易形成肺栓塞而导致死亡，文献报道脊柱术后肺栓塞病死率占所有术后死亡的5%[10]。DVT病因主要包括血流异常、血管壁损伤、血液成分改变3大方面；危险因素包括：高龄、肥胖、妊娠、大的创伤和手术、恶性肿瘤、遗传性因素(如抗凝血酶缺陷症等)、基础疾病(如高脂血症等)、炎症反应、长期卧床等[11]。脊柱退行性变患者术后发生下肢DVT的原因：①手术损伤血管内膜及内皮细胞，使血小板黏附并聚集于血管壁；②手术失血致肢体水肿，压迫或损伤相应静脉，减缓相应静脉血流速度；③术后机体发生不同程度炎症反应，释放的细胞因子及趋化因子激活凝血系统，导致血液高凝状态；④术后长期卧床修养，活动受限，下肢肌肉收缩能力下降，静脉血流速度减慢，增加血液黏滞度[12]。因脊柱退行性变患者年龄、手术部位、病情程度、相关病史等个体差异，术后常规药物预防DVT缺乏针对性，无法有效降低或避免其发生。虽然脊柱退行性变患者术后行静脉彩超筛查DVT的敏感性、特异性以及诊断阴性、阳性预测值均较高，但其耗时长且对操作者的技术要求高，临床应用一定程度受限[13]。而静脉造影作为DVT诊断的”金标准”，具有创伤性，且操作不当可加重血栓形成风险，加之造影剂过敏也限制了其在临床中的应用[14]。故此临床亟需寻找一种合适、有效地对脊柱术后下肢DVT有辅助诊断价值的生化标志物，通过动态监测早期筛查DVT高危人群，从而进一步开展个体化干预。

3.2D-二聚体检测的临床意义及动态变化 D-二聚体是纤维蛋白降解产物中最小的片段，又是静脉血栓纤维基质的特异性降解产物，研究证实其为血栓形成与溶解的高敏指标[15]。D-二聚体在继发性纤溶亢进时或血液处于高凝状态时会特异性升高，常提示机体凝血系统、继发纤溶系统激活及血流动力学稳态被打破，被认为是理想的凝血功能异常标志物[16]。DVT是一个动态过程，创伤或手术后血浆D-二聚体水平处于动态变化过程，急性DVT患者升高幅度更为明显[17-18]。本研究结果显示，术后1、3、7 d，2组D-二聚体均较术前1 d升高，且观察组D-二聚体水平均高于对照组；观察组术后3 d达峰值，随后降低，术后7 d时降至术后1 d时水平，各时点比较差异有统计学意义；而对照组术后1、3、7 d的D-二聚体水平无明显变化。提示脊柱退行性变患者术后血浆D-二聚体水平显著升高，且发生下肢DVT者升高幅度更大；脊柱退行性变术后发生下肢DVT患者术后D-二聚体会发生动态变化，而未发生下肢DVT者术后D-二聚体变化相对平稳。国外研究也指出，脊柱退行性变患者围术期血浆D-二聚体检测对术后下肢DVT筛查具有一定的辅助诊断价值，对下肢DVT症状不明显者，结合D-二聚体检测结果，30%～50%的患者可排除，且其水平越高发生下肢DVT的可能性越大，若围术期D-二聚体监测发现水平持续升高应高度警惕下肢DVT[19]。

3.3D-二聚体诊断效能分析 本研究绘制ROC曲线进一步分析D-二聚体对脊柱退行性变患者术后下肢DVT的诊断效能，结果发现D-二聚体诊断截断值为1.19 mg/L，曲线下面积为0.928，95% CI为0.890，0.966，诊断灵敏度为92.9%、特异度为79.1%，诊断准确性为89.2%，Youden指数为72.3%，诊断阳性预测值为42.4%、阴性预测值为96.8%。提示临床可将D-二聚体1.19 mg/L作为筛查脊柱退行性变患者术后下肢DVT的“风险值”，具有一定的辅助诊断价值；曲线下面积越大证明检验变量的诊断准确性越高，本研究曲线下面积为0.928，说明检验变量具有很高的诊断准确性。

综上所述，脊柱退行性变患者术后血浆D-二聚体水平显著升高，且发生下肢DVT者升高幅度更大；早期筛查DVT并给予及时的个体化干预，有利于改善患者预后。