新型冠状病毒肺炎患者急性肾损伤的诊疗

何 俐 范 瑛 汪年松

2019年12月，湖北省武汉市发现不明原因的肺炎病例。WHO已将该致病病毒命名为新型冠状病毒(简称新冠病毒)，由其引发的疾病命名为新型冠状病毒肺炎(COVID-19)。截至北京时间2020年6月19日，COVID-19已在全球200多个国家和地区传播，全球累计确诊8 501 801例，累计死亡451 819例。COVID-19可以累及全身多个脏器，肾脏是受累的主要器官之一。

1 COVID-19合并急性肾损伤(AKI)的发生率

COVID-19的病变主要发生在肺部，可造成两侧肺叶外围实变，影像学检查示多发磨玻璃影。根据疾病的严重程度，患者可表现为无症状的轻度感染，以发热、咳嗽、呼吸困难为主的中度感染，以及引起急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的重度感染。新冠病毒可造成全身其他脏器的损害，其中肾脏是易受损器官之一。研究[1-2]结果显示，新冠病毒引起的肾损伤以肾小管损伤为主，尿常规检查异常主要为蛋白尿，患者也可出现肾小球滤过功能受损导致的血肌酐、尿素氮水平升高。一项包含193例COVID-19患者的临床研究结果显示，蛋白尿是常见症状，以轻度为主；31%的患者血尿素氮水平升高，22%的患者血肌酐水平升高；110例接受CT检查的患者中，106例出现了肾脏的影像学异常，主要表现为肾实质CT值较正常低，提示出现肾脏炎症和水肿。

研究发现，COVID-19患者的AKI发生率为3%～15%。合并AKI是COVID-19患者院内死亡的独立危险因素之一。一项来自华中科技大学同济医学院附属同济医院针对710例COVID-19患者的研究[3]结果显示，44.0%的患者出现蛋白尿和血尿，26.9%的患者出现单纯血尿，15.5%的患者出现血肌酐水平升高，14.1%的患者出现血尿素氮水平升高，其中符合改善全球肾脏病预后组织(kidney disease improving global outcomes，KDIGO)AKI诊断标准的占3.2%；患者出现血肌酐水平升高、血尿素氮水平升高和发生AKI可分别使患者的院内死亡风险增加3.61、2.51和2.21倍，提示肾脏损害是COVID-19患者死亡的独立危险因素。蛋白尿和血尿程度越重，患者的院内死亡风险越高。AKI的发生率在不同医学中心、不同种族和不同样本统计量的情况下各不相同。如钟南山院士团队报道了来自国内30个省、自治区和直辖市552家医院的1 099例COVID-19患者数据，其中轻症926例，重症173例，4.3%的重症患者血肌酐水平>133 μmol/L，AKI发生率为2.9%；1%的轻症患者血肌酐水平>133 μmol/L，AKI发生率为0.1%。而一项来自意大利的研究[4]结果显示，COVID-19患者的AKI发生率达到15%。一项对纽约5 700例COVID-19患者的研究[5]结果显示，AKI发生率高达22.2%。分析以上循证医学证据，可以得到以下信息：①在COVID-19患者(尤其是重症者)中，肾损伤并不少见；②AKI发生率不一致，主要与样本量和研究人群有关，重型和危重型COVID-19患者的AKI发生率高，既往有慢性肾脏基础疾病的患者AKI发生率高，且AKI分级更高；③COVID-19合并AKI是患者不良预后的独立危险因素。因此，在COVID-19的临床诊疗中，AKI不容忽视。

2 COVID-19患者发生AKI的机制

目前，新冠病毒影响肾脏的方式尚未明确，推测与以下几种机制有关，还需进一步研究证实。

2.1 病毒直接攻击肾脏 新冠病毒在人体中结合的受体蛋白很可能与严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)相同，均为血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)蛋白，2种病毒中负责与受体结合的Spike蛋白(S蛋白)具有较高的同源性，病毒序列相似度为76.47%。由此推断，新冠病毒通过S蛋白与ACE2受体结合，引起靶器官的损伤。RNA测序研究[6]发现，新冠病毒的受体ACE2蛋白在肾脏中高表达，高于呼吸道近100倍，且在近端肾小管中表达水平更高。相比SARS-CoV，新冠病毒与ACE2蛋白的亲和力更高，这可能是COVID-19较严重急性呼吸综合征(SARS)更容易发生肾损伤的原因[7]。COVID-19死亡患者的尸检肾组织病理学分析进一步证明了新冠病毒感染与肾损伤密切相关。新冠病毒可以感染肾小管上皮细胞和足细胞,与COVID-19患者易发生AKI和产生蛋白尿密切相关[8]。

2.2 免疫介导的肾损伤 免疫介导的肾损伤也是发生AKI的主要原因之一。研究[9]结果显示，重症COVID-19患者的炎症介质IL-2、IL-7、IL-10、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、干扰素诱导蛋白10(IP-10)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、巨噬细胞炎症蛋白-1α(MIP-1α)和TNF-α水平均显著高于轻症患者。美国1例合并ARDS的COVID-19患者的外周血CD4+和CD8+T淋巴细胞的数量显著减少，T淋巴细胞过度活化(表现为Th17浓度增加，CD8+T淋巴细胞毒性增强)[10]，均表明免疫失调导致病理性瀑布式的细胞因子风暴介导的免疫损伤可能参与了AKI和多器官功能障碍的发生和发展。

2.3 其他因素 COVID-19患者常继发其他真菌和细菌感染而导致感染性休克发生，尤其多见于重型和危重型患者。过度炎症反应、细胞凋亡、线粒体应激等均可引起脓毒症相关AKI的发生或加重。此外，COVID-19患者可发生胃纳差，常伴腹泻、呕吐，容易引起低血容量而导致肾前性AKI；使用抗生素、糖皮质激素和质子泵抑制剂等也易引起药物相关性AKI。

3 COVID-19患者合并AKI的诊断

COVID-19患者合并AKI的表现在疾病不同阶段、不同个体之间的差异较大，目前其诊断主要依赖于血肌酐和尿量。2013年KDIGO发布的指南中AKI的诊断标准：①48 h内患者血肌酐水平升高26.5 μmol/L；②7 d内血肌酐水平升高50%；③尿量<0.5 mL/(kg·h)，且持续时间>6 h。符合以上3条标准中的1条即可诊断为AKI。

由于AKI发生率与疾病严重程度密切相关，轻症患者合并AKI的发生率较低，重症患者合并AKI的发生率较高。因此，应动态监测重症患者的尿常规、肾功能指标，并检测AKI相关的生物学标志物水平。

4 COVID-19患者合并AKI的规范化治疗

COVID-19患者合并AKI是其不良预后的独立危险因素，故在COVID-19患者临床救治过程中，除按照国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》给予患者积极的氧疗、抗病毒、辅助通气治疗，以及加强营养支持治疗外，还应预防AKI的发生，做到早期识别、及时处理、及时治疗。

4.1 风险筛查 AKI的高危因素包括高血压病史、冠心病史、慢性肾脏病史，有低血容量和(或)休克表现，使用肾毒性药物等，应对每例收住入院的COVID-19患者常规进行风险筛查。

4.2 早期识别 动态监测尿常规，每日监测血肌酐水平，有条件者可进行AKI相关生物学标志物检测，以早期识别AKI。

4.3 及时处理 针对有AKI高危风险的COVID-19患者，应保证其血容量充足、血流动力学稳定以维持肾脏的有效灌注压，尽可能避免使用肾毒性药物。

4.4 肾脏替代治疗(RRT) COVID-19患者(尤其是重症者)需行连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)的比例不低。CRRT主要应用于符合KDIGO标准2级及以上的AKI患者，模式以连续性静脉-静脉血液滤过(continuous venovenous hemofiltration，CVVH)或连续性静脉-静脉血液透析滤过(continuous venovenous hemodiafiltration，CVVHDF)为主，但鉴于细胞因子风暴是引起COVID-19患者脏器受损的主要因素，全方位血液净化治疗重症COVID-19患者尤为必要。因为CRRT不仅只是在发生AKI时的RRT，当未合并AKI的重症COVID-19患者出现严重的细胞因子风暴和多器官功能障碍综合征(MODS)时，也应该尽早启动CRRT。当治疗以清除炎症介质为目的时，建议优先选择带有吸附性能的滤器，也可以选择高截留分子量的滤器膜(膜的孔径达8～10 nm，约为普通高通量膜孔径的2～3倍)，但需注意高截留分子量的滤器膜会增加白蛋白等大分子的清除，应监测患者血浆白蛋白水平，加强营养支持治疗。对于合并脓毒症、ARDS的重症COVID-19患者经常规药物治疗疗效不佳时，也可使用体外器官支持治疗，如血浆置换、体外膜肺氧合(ECMO)等。具体可参照《重症新型冠状病毒肺炎患者血液净化治疗流程的专家建议》[11]。

目前尚无针对COVID-19患者合并AKI后肾功能情况的研究。有研究[12]结果显示，入院时血肌酐水平正常者，AKI通常发生在入院后第6天，且大多数患者能康复，病死率为9.2%；入院时血肌酐水平升高者，AKI通常发生在入院后第2天，病死率高达30.9%。建议合并AKI的COVID-19患者出院后每3～6个月定期复查肾功能和尿液检查，以更好地评估其肾脏远期康复情况。