LISA技术在新生儿呼吸窘迫综合征中的应用进展

蒋海燕，何海英，刘利军

(包头医学院附属包钢三院临床医学院 新生儿科，内蒙古 包头)

0 引言

新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)是因肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)缺乏所致生后不久出现呼吸窘迫并呈现进行性加重为特征的临床综合征。NRDS多见于早产儿，发病率与胎龄成反比，其防治总目标是提高存活率，降低不良并发症。据世界卫生组织(WHO)报告，全球每年约出生1500多万早产儿，中国早产儿数量位居世界第二，约120万左右，发生率达8.3%，美国早产儿发生率为10-12%；早产是影响新生儿发病率与死亡率最重要的因素，故每年11月17日被WHO定为“世界早产日”[1]。随着医疗科技发展，新生儿专业不断成熟，目前国内极早早产儿与超低出生体重儿存活率提升，我国二孩政策实施后新生儿出生率明显提高，早产儿发生率随之上升[2]。其并发症如气胸(Pneumothorax)、早产儿支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)、脑室内出血(intraventricular hemorrhage，IVH)、脑室周围白质 软 化 (periventricularleucumalacia，PVL)、早 产 儿 视 网 膜病(retinopathy of prematurity，ROP)等亦有所增加，严重影响早产儿生存质量，如何降低并发症发生率引起国内外专家学者重视。PS和呼吸支持是救治NRDS主要手段，PS给药方式及肺保护性通气策略是防治BPD的热点话题。近年来开展的低侵入性肺表面活性物质治疗(less invasive surfactant administration，LISA)或微创肺表面活性物质治疗(minimally invasive surfactant therapy，MIST)技术，即应用喉镜暴露声门，采用较细导管(胃管或16G静脉置管)代替气管插管，经口用弯钳夹持导管插入预期深度后胶布固定，给予PS，在持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)状态下，由新生儿自主呼吸运动吸入PS，注药结束拔出导管并继续CPAP通气[3]，为新的给药方式。有报道研究LISA技术或MIST技术在理论上可降低PS气管插管常规给药途径的潜在并发症及远期不良预后[4]。现就LISA技术应用现状进行综述。

1 PS给药方式演变

1.1 气管插管给药机械通气(传统给药方式)

自1990年以来，PS与机械通气广泛用于NRDS治疗中，尤其对胎龄＜28w和(或)出生体重＜1000g早产儿，推荐出生时或出生后不久行气管插管机械通气和预防性使用PS成为首选治疗措施[5-6]。应用PS需气管插管，气管插管技术可能会有不同程度粘膜、声带、喉头甚至纵膈气肿等损伤[7]。2017年欧洲数据显示NRDS发病率在胎龄28w早产儿中为80%，胎龄24w则为90%，55%VLBW接受PS治疗，然而BPD发生率由显著上升趋势。故此类患儿呼吸策略更倾向于对肺损伤较小的通气模式，而无创通气模式凸显出较大优势。国际上对早产儿无创呼吸支持疗效及安全性进行研究，认为早产儿生后立即使用经鼻CPAP效果更好，有效降低机械通气所致肺损伤，该方法相对简便且容易操作，能作为气管插管机械通气预防性使用PS或早期PS治疗的替代通气模式，可减少BPD、IVH、PVL、NEC及ROP发生率和死亡率[8-12]。因此基于该理论及预后INSURE技术应势而生。

1.2 INSURE技术

INSURE技术：气管插管(intubation)-肺表面活性物质(surfactant)-拔管(extubation)-经鼻持续气道正压(NCPAP)是近些年来治疗NRDS的一种无创通气策略，可有效改善NRDS患儿呼吸功能[13]。该项技术将PS与NCPAP联合、促进呼吸周期气体交换、提高肺换气及氧合、促进PS产生、CPAP利于PS进入肺泡、增加PS利用度、改善肺的顺应，进而改善呼吸功能[14]。INSURE技术可减少机械通气使用率及相关并发症，机械通气在NRDS治疗中能有效降低围产期死亡率[15]，但易导致肺部感染、气漏综合征、慢性肺部疾病等并发症。一项Meta分析显示，早期应用INSURE技术可显著减少感染与气漏的发生率，从而降低IVH与NEC的发生率[16]。另一项研究表明INSURE技术可降低促炎因子SF、TNF-α，增强抗炎因子IL-10的抗炎能力，减轻炎症反应，利于疾病恢复[17]。应用INSURE技术时复苏囊加压给氧注入PS，手动不能精确控制压力，对早产儿可能造成肺损伤。张馨丹等研究对常规INSUER技术改良，应用T-piece进行加压给氧注药，方法简便易行且可有效控制压力，减轻肺压力性损伤，增加氧合，降低药物反流及IVH发生率[18]。

但仍有部分患儿因INSURE技术失败需再次气管插管机械通气，气管插管引起气道损伤，同时机械通气加重未成熟肺组织的损伤，从而增加BPD、IVH、NEC等风险，影响发育结局[19]。该技术仅因PS预防性治疗而进行气管插管，其对粘膜、喉头、主支气管及未成熟肺组织的损伤不容小觑，故探索和选择对新生儿损伤小、给药方法确切的治疗手段成为研究热点[20]。基于以上情况，近年来又有报道认为应用LISA技术在CPAP下给予PS，即解决了气管插管的损伤，又降低了机械通气的并发症，还能收到较好的临床预后[21]，并推广应用。

2 LISA技术发展历程

随着NRDS治疗指南逐版更新，随访预后降低并发症从而提出肺保护策略，因预防性应用PS而气管插管受到质疑，故LISA技术逐步得到认可。此方法最早在1992年Verder等用细导管给应用CPAP治疗的早期RDS早产儿应用PS；2007年德国科隆(Cologne)Kribs等在英文杂志上报道了这种LISA给药法，采用胃管代替气管插管，在喉镜暴露下，借助Magill钳将胃管插入气管应用PS[22]。2011年澳大利的皇家霍巴(Hobart)医院Dargavile等首先报道MIST方法，采用16G静脉留置套管，事先作好插入深度标记，操作时暂停NCPAP，用喉镜暴露声门后直接将导管插至目标深度，单次或多次注入PS后，迅速拔出导管，继续CPAP支持[3]。2011年起欧洲部分地区逐渐利用微创技术应用PS。2016年欧洲RDS指南指出“使用PS后，患儿通常可立刻拔管改为CPAP或NIPPV，需要对每个患儿的耐受情况进行评估。如果所在监护室有足够的经验，可考虑将LISA作为INSURE的替代方法[20]。”相比传统的气管插管给药方式，LISA技术具有操作简单、置管时间短、过程创伤小、给药快速等优点，被临床医师接受并推广使用。2019年欧洲RDS指南提出“临床医生如果有LISA技术使用经验，对于有自主呼吸并接受CPAP治疗的早产儿优先选用LISA方法给予PS[23-24]。”将LISA技术编入指南并优先选用，为临床治疗提供新思路及新方法，更加重视早产儿远期预后及生存质量。

3 LISA技术原则与安全性

LISA技术给药目的是尽可能减少传统气管插管所致的损伤，并非为了提高PS治疗效果[25]。LISA技术需要借助弯钳夹持导管插入声门下进入气道，故会因使用弯钳不熟练而感到困难，目前已研发出无需借助弯钳的半刚性的导管[26]，在临床工作中给药更易操作，治疗更精准。

有研究报道LISA技术安全性：短期总体安全性良好，操作中不良反应包括：呛咳、呼吸道梗阻、PS返流(21%)、心率或血氧饱和度下降(12%)、第1次操作失败(18%)；远期安全性：使用LISA技术人群残疾率较低，CA36周贝利量表得分较高[27]。在早产羊羔的呼吸支持模型中，发现LISA组的氧合作用可明显得到改善[28]。有学者将LISA方法与较为成熟的INSURE策略相比发现，LISA方法的早产儿在持续CPAP给药时心率及血氧饱和度波动等并发症更少，且安全、高效，亦可降低INSURE技术带来的相应并发症[21]。

4 LISA技术循证医学评价

LISA技术治疗NRDS的研究报道较多，诸如澳大利亚一项单中心LISA技术研究显示：与佛蒙特州牛津新生儿协作网(VONN)提供的BPD发生率46.4%相对比，该中心BPD发生率为20.4%，LISA技术有效降低BPD发生(P＜0.05)[29]。2015年德国新生儿协作网(GNN)研究表明：BPD发生率LISA组为12%[30]，较2013年澳大利亚报道BPD发生率20.4%及欧洲VLBW婴儿慢性肺疾病/BPD发生率18%均明显下降。我国徐芬[31]等系统评价LISA治疗NRDS的有效性，结果显示，LISA技术可明显减少BPD的发生率和需要机械通气的比例；这与2016德国新生儿协作网大型队列研究[32]显示的LISA方法可减少机械通气、降低BPD发生率研究结论一致。Aldana-Aguirre等对2015年的6篇RCT研究进行Meta分析，结果显示LISA/MIST可降低早产儿在NICU住院期间机械通气比率、CA36周时的死亡或极低体重儿BPD、IVH发生率，临床上无明显副作用[33]。Rigo等Meta分析比较了LISA技术与INSURE技术的治疗效果，研究表明：LISA技术可有效降低死亡/BPD的复合终点风险(NNT=11，P=0.01)，LISA技术显著降低早期CPAP失败率(NNT=8，P=0.0006)[34]。LISA技术可避免气管插管所致气道损伤及复苏囊加压给氧的肺损伤，从而降低机械通气所占比例，但机制仍需进一步研究[31]。LISA技术患儿通常无需镇静，CPAP下比正压通气下更利于PS在肺内分布与肺顺应性的改善。有文献报道：大脑自身对外源性PS补给时而做出呼吸深度及频率的调整时间，INSURE组调整时间长于LISA组，视频分析发现右侧卧位更能减少躁动和改善氧合[35]。综合以上研究得出：LISA技术对早产儿早期、远期不良预后及生存质量均有明显改善，将损伤尽可能降至最低。

然而也有研究显示这种给药方式并不能减少BPD等不良预后，LISA技术在各类并发症及死亡率中与INSURE组无统计学意义。而Isayama等[36]发表的meta分析表明：LISA组在ROP、PVL、BPD等严重并发症较INSURE组低，LISA方法可够降低远期严重并发症；与欧美一多中心大样本临床试验[37]结果一致。LISA技术与INSURE技术相比：避免气管插管、减轻呼吸道损伤及肺组织损伤。由于研究胎龄范围、出生体质量及样本量的原因，研究结果各有千秋，故对LISA技术仍需进一步临床多中心随机对照研究证实。目前有一项微创肺表面活性物质治疗多中心随机对照研究进行中：其选择胎龄25w-28w，生后6h内NCPAP支持下FiO2≥0.3，PS用量200mg/kg，全球超过30个中心参与，期待该项研究结果，为临床决策提供有力帮助。

5 LISA技术应用策略与展望

对于早产儿出生时和/或出生后早期出现呼吸窘迫，恰当地给予呼吸支持，是早产儿呼吸系统疾病救治面临的重要问题；如何进行PS正确给药方式和呼吸支持与后期发生IVH、NEC、BPD、PVL及ROP密切相关。2014年美国儿科学会(AAP)胎儿和新生儿委员会在美国《儿科学》(Pediatrics)杂志关于早产儿生后早期呼吸支持策略指南建议：早产儿生后可立即使用CPAP，可选择性使用PS的呼吸支持策略，预防性PS可首选LISA技术，如无法避免机械通气，INSURE策略优于长期机械通气[38]。还有报道PS其他给药方法如：鼻咽灌注、雾化吸入及喉罩置入[39]，但其安全性，操作性及有效性尚需进一步研究证实。

综上所述，对于早产儿出生后呼吸困难，应先使用无创呼吸支持，如存在RDS证据，优先应用LISA技术PS治疗，这种新型PS给药方式及呼吸支持策略可取代传统PS给药呼吸支持模式。医学为不断进步发展的科学，在提高人均寿命，生存质量，减少后遗症等方面做出了积极贡献，随着医学进步及人文关怀，侵入性、高创伤性、不良预后的操作逐步被微创、无创等技术替代，易被患者接受。