儿童Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌诊治分析(附3例报告)

武翔宇，侯东省，吴荣德，刘伟，杜国强

山东第一医科大学附属省立医院，济南250021

Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌(简称Xp11.2易位性肾癌)是以Xp11.2位点上TFE3基因发生断裂并与PRCC、ASPL、PSF等相关基因发生平衡易位形成新的融合基因为特征的一种肾癌亚型。Xp11.2易位性肾癌好发于儿童和青少年，是儿童肾细胞癌的常见类型，占儿童和青少年肾细胞癌总数的1/3以上[1]。但儿童肾肿瘤以肾母细胞瘤为主，肾细胞癌少见，故儿童Xp11.2易位性肾癌病例临床少见，以往文献以个案报道为主，缺乏系统性的临床研究。2018年11月～2019年11月，山东第一医科大学附属省立医院收治了3例Xp11.2易位性肾癌患儿。现对其临床诊治特点进行分析。

1 病历资料

例1，男，3岁，因“腹痛10余天”于2018年11月22日入院。患儿在当地医院接受B超检查，提示右肾混合回声占位，遂转诊至山东第一医科大学附属省立医院接受腹部强化CT检查，提示右肾中下部巨大类圆形高低混杂密度灶，大小约6.5 cm×8.0 cm×7.5 cm，增强扫描呈明显不均匀强化，邻近肾盂、肾盏受压变形，腹膜后无淋巴结转移，符合右肾恶性肿瘤CT表现，以肾母细胞瘤收入院。入院查体：右腹膨隆，可触及一直径约7 cm类圆形包块，表面光滑，基底部界限不清，活动度差，无触痛。患儿于2018年11月26日接受根治性右肾切除术，术中未发现腹膜、肝脏转移灶，肿瘤与周围组织无明显粘连，包膜完整。瘤体剖面呈黄褐色，质软。免疫组化示，TFE3阳性，CA9弱阳性，CD10阳性，E-cad阳性，P504S弱阳性。术后明确诊断为Xp11.2易位性肾癌。患儿术后未行化疗或分子靶向治疗，术后随访14个月，未见复发或转移征象。

例2，男，7岁，因“血尿20余天”于2019年6月16日入院。患儿入院前曾于当地医院接受止血、抗感染等对症治疗，效果欠佳，遂转诊至山东第一医科大学附属省立医院。入院查体：腹部平坦，未触及明显肿物；腹部CT检查：左肾占位性病变(累及皮髓质)，怀疑肾肿瘤；血常规：白细胞13.88×109/L，红细胞4.24×1012/L，血红蛋白126 g/L；尿常规：红细胞549.1个/μL，红细胞98.8/高倍视野(HPF)，尿潜血+++。患儿于2019年6月19日接受根治性左肾切除术，术中可见肿瘤位于左肾中部肾门处，大小约5 cm×4 cm×3 cm，与周围组织器官无粘连。免疫组化示，TFE3阳性，RCC阳性，Vimentin阳性，CA9阳性，P504S阳性。术后明确诊断为Xp11.2易位性肾癌。患儿术后未行化疗或分子靶向治疗，术后随访9个月，未见复发和转移征象。

例3，男，10岁，因“肉眼血尿2天”于2019年11月11日入院。患儿在当地医院接受B超检查，提示右肾实性低回声包块，遂转诊至山东第一医科大学附属省立医院。入院查体：右上腹可触及6 cm×6 cm大小包块，表面光滑，基底固定，无明显触痛；B超检查提示，右肾中上部实质内高回声团块，大小约7.3 cm×6.3 cm×7.0 cm，边界清，形态规则，回声不均匀，呈囊实性，右肾盂扩张，宽约1.1 cm，考虑肾血管平滑肌脂肪瘤合并出血可能性大；腹部强化CT检查提示，右肾上极类圆形肿块，大小约7.1 cm×6.8 cm，边界清晰，包膜完整，肿块内可见多发钙化灶和片状低密度区，增强扫描呈明显不均匀强化，周围右肾实质可见片状弱强化区，临近肾盂、肾盏受压变形，腹膜后未见增大淋巴结，腹腔未见积液，考虑可能为Xp11.2易位性肾癌。尿常规：红细胞2 866.4个/μL，红细胞372.6/HPF，尿潜血+++；神经元特异性烯醇化酶26.9 ng/mL。患儿于2019年11月15日接受根治性右肾切除术，术中可见肿瘤位于右肾中上部，大小约8 cm×7 cm×7 cm，包膜完整，与周围组织无粘连。瘤体剖面呈褐色，局部可见砂粒样钙化和出血灶。免疫组化示，TFE3阳性，RCC阳性，CD10阳性，P504S阳性，E-cad阳性。术后明确诊断为Xp11.2易位性肾癌。患儿术后未行化疗或分子靶向治疗，术后随访3个月，未见复发和转移征象。

2 讨论

Xp11.2易位性肾癌由de Jong等[2]于1986年首次报道，其主要特征是基因组存在Xp11.2位点的易位，形成新的融合基因，导致TFE3表达升高。Xp11.2易位性肾癌好发于儿童和青少年，占儿童和青少年肾细胞癌的1/3以上，但儿童肾肿瘤以肾母细胞瘤为主，肾细胞癌少见，故Xp11.2易位性肾癌病例临床少见[1]。

Argani等[3]在39例易位性肾癌患者中发现，6例存在化疗史。Brassesco等[4]报道了1例婴儿期因泌尿生殖系统平滑肌肉瘤接受化疗儿童发生Xp11.2易位性肾癌病例。Ma等[5]发现了1例Xp11.2易位性肾癌患儿因婴儿型纤维肉瘤曾接受过化疗。Wang等[6]报道了1例继发于恶性婴儿骨硬化病的Xp11.2易位性肾癌患儿，该患儿亦存在化疗史。本组3例Xp11.2易位性肾癌患儿均无化疗史。因此，Xp11.2易位性肾癌与化疗是否有关尚不清楚，仍需进一步研究证实。

腰痛、血尿、腹部包块被称为肾癌三联征，但儿童肾细胞癌很少具备肾癌三联征，最常见的临床症状是肉眼血尿。与儿童肾母细胞瘤相比，Xp11.2易位性肾癌发病年龄稍大，多见于5岁以上儿童。本研究患儿年龄分别为3、7、10岁，主诉为肉眼血尿2例、腹痛1例。有研究报道，Xp11.2易位性肾癌在成人中以女性多见，在儿童中无性别差异[7]。本研究3例Xp11.2易位性肾癌患儿均为男性，无女性患儿，可能与纳入病例较少有关。

Xp11.2易位性肾癌影像学检查无特殊表现，与其他儿童肾肿瘤难以鉴别。因Xp11.2易位性肾癌存在出血、坏死和钙化灶等，CT可表现为高低混杂信号，病灶边缘的弧形钙化灶可能是其特征性表现[8]，增强扫描呈轻中度持续性强化，与周围毗邻肾皮质相比，肿瘤组织强化程度较低，但与周围毗邻肾髓质相比，除延迟期外强化程度均较高。

Xp11.2易位性肾癌组织肉眼观察切面呈黄色或黄褐色，伴有出血或坏死灶，外周可见假包膜；常规组织切片染色，镜下可见由肿瘤细胞构成的乳头状或巢状结构，胞质丰富，周边间质可见较多砂粒体。根据TFE3基因融合位点的不同，Xp11.2易位性肾癌分为不同亚型，目前已报道的亚型有ASPL-TFE3、PRCC-TFE3、PARP14-TFE3等。不同亚型Xp11.2易位性肾癌组织病理学表现存在差异。ASPL-TFE3亚型肾癌细胞常呈巢状、乳头状结构，砂粒体和玻璃样结节多见，胞质丰富，呈透明状至嗜酸性颗粒状染色，细胞核呈泡状，核仁明显；PRCC-TFE3亚型肾癌瘤体较小，胞质稍少，砂粒体及玻璃样结节少见，核仁不明显；PARP14-TFE3亚型肾癌镜下表现则与ASPL-TFE3亚型肾癌有许多相似之处[9]。

Xp11.2易位性肾癌是由于染色体易位形成TFE3融合基因，TFE3蛋白表达升高，其固定表达的C端可被抗体识别。因此，Xp11.2易位性肾癌细胞免疫组化可见细胞核内TFE3染色强阳性，其诊断Xp11.2易位性肾癌的敏感性为97.5%、特异性为99.6%[10]。其他免疫组化指标中，细胞角蛋白(如AE1/AE3、CAM5.2、CK7、EMA)和色素性标志物(如HMB-45、Melan-A)多为阴性，波形蛋白阴性或局灶性表达，CD10、E-cad、P504S和肾细胞癌相关抗原一般恒定强表达。有研究报道，约60%的Xp11.2易位性肾癌细胞中表达组织蛋白酶K(Cath-K)，而在其他类型肾癌中低表达或表达缺失，故TFE3联合Cath-K能够提高Xp11.2易位性肾癌的诊断准确性[11]。染色体荧光原位杂交(FISH)、逆转录PCR是诊断Xp11.2易位性肾癌的主要分子生物学技术，但这两项技术因操作较繁琐、检测费用较高等原因，尚未大规模开展。今后免疫组化结合FISH检测、细胞核型分析等分子生物学和细胞遗传学检测有可能成为诊断Xp11.2易位性肾癌的最佳手段。

Xp11.2易位性肾癌对放化疗、免疫治疗等不敏感，其最主要的治疗方式仍然是根治性肾切除。对于直径<7 cm、边界清晰且位于肾脏边缘的成人肾肿瘤可考虑行保留肾单位手术(NSS)，并且该手术安全可靠[12]。目前，儿童肾肿瘤行NSS的临床报道较少。Liu等[13]采用NSS治疗9例儿童肾肿瘤，术后6个月患儿肾功能良好，而儿童Xp11.2易位性肾癌生物学行为偏惰性，故认为直径<7 cm的儿童Xp11.2易位性肾癌接受NSS是安全可行的。有研究认为，血管内皮生长因子受体阻滞剂(如索拉非尼、舒尼替尼)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂(依维莫司)为基础的靶向药物可用于治疗成人肾肿瘤[14]。但目前儿童Xp11.2易位性肾癌采用分子靶向治疗的经验尚少。有文献报道，ASPL-TFE3融合性基因可上调Met信号通路中酪氨酸激酶受体表达，从而促进肿瘤细胞增殖、分化，应用Met酪氨酸激酶抑制剂可抑制其增殖、分化[15]。因此，Met酪氨酸激酶抑制剂有可能成为治疗Xp11.2易位性肾癌潜在的靶向药物。

一般认为，Xp11.2易位性肾癌的生物学行为偏惰性，病情进展较慢，预后相对较好。宋宏程等[16]认为，儿童Xp11.2易位性肾癌一般肿瘤分期较高，即使发生局部淋巴结转移，对患儿预后影响也不明显。有学者认为，儿童Xp11.2易位性肾癌侵袭性较高，预后较差，需严格随访[17]。成人Xp11.2易位性肾癌侵袭性强，进展迅速，预后较儿童差[18]。Cheng等[7]认为，儿童与成人Xp11.2易位性肾癌在远处转移、淋巴结转移和肿瘤分期方面无统计学差异，患者预后相当。本研究3例Xp11.2易位性肾癌患儿随访时间较短，目前无转移及复发征象，其远期预后尚需进一步随访观察。

综上所述，Xp11.2易位性肾癌好发于学龄期儿童，主诉主要为肉眼血尿，免疫组化示TFE3阳性可明确诊断。根治性肾切除术是Xp11.2易位性肾癌的主要治疗手段。因本研究纳入病例数少，随访时间短，患儿远期预后情况尚需进一步随访观察。