慢性阻塞性肺疾病中西医发病机理研究概述

孔玉琴，唐志宇，张 密，沈梦玥，曹文富

（1.重庆医科大学2018级硕士研究生，重庆 400016；2.重庆医科大学附属永川中医院，重庆 402160；3.重庆医科大学中医药学院，重庆 400016）

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease）简称慢阻肺（COPD），以持续存在的呼吸道症状和气流受限以及不完全可逆为特点［1］。COPD 病程长、病情复杂，主要累及呼吸系统，同时可伴全身炎症反应，后期可合并心肺功能进行性减退［2］。目前COPD的发病机理尚未完全明确，为进一步提高临床治疗COPD 的疗效，发挥中西医相互补充的优势，深化COPD发病机理的研究势在必行。

1 中医发病机制研究

中国古籍中并未有慢性阻塞性肺疾病的明确记载。中医根据其发病特征及临床特点将其归属于“肺胀”范畴［3］，同时中医对肺胀的病机研究也经历了漫长的演变过程。

《灵枢·胀论》中首次提出了肺胀之名，其间言“肺胀者，虚满而喘咳”，指出了肺胀以咳嗽、喘促、胀满为主要症状，与西医学上COPD的临床表现较为一致。中医古籍中对肺胀的病因病机认识主要分为3个时期：春秋战国至唐朝、宋金元以及明清时期。

春秋战国至唐朝时期。在春秋战国至唐朝时期，中医对肺胀病因病机的认识日趋完善，其中《灵枢·胀论》中论及肺胀发生的病因有寒热之别［4］。汉代张仲景所著的《伤寒杂病论》对后世影响深远［5］，其中有关论述肺胀病因病机、临床表现、脉象等的相关内容较丰富详尽。文中提及使用越婢加半夏汤证治疗肺胀病的情况，多为肺气上逆夹饮邪而出现咳而喘满，目如脱状，脉浮大等症时，这已归纳出肺胀主要症状为喘促。从脉象浮大及越婢加半夏汤的方药组成方面分析，主要为外受寒邪、内气郁塞，气机壅滞而致肺胀。书中还提及若咳气上逆、水饮上泛而表现为烦躁喘满、脉浮者，多用小青龙加石膏汤，从另一方面也提示肺胀病机还可因外邪内饮相搏、挟有热邪导致肺失肃降。分析可知仲景认为肺胀的发生与内外合邪关系密切，可有饮重热轻、热重饮轻之别。隋代巢元方《诸病源候论》及唐代王熹《外台秘要》二者认为肺胀的病机主要为肺本虚而感受六淫，正邪相搏，集聚肺内；或是肺气有余，外邪侵袭，肺失宣降所致［6-7］。揭示肺胀发病机理与正虚或感邪有关。这一时期对肺胀病因病机的认识主要概况为以下几点：①肺胀的发生与本虚相关；②肺胀发生的病因有寒热之别；③肺胀的发生与内外合邪关系密切；④肺胀有虚和实，其主要病机是肺脏本虚或感受六淫，正邪纷争，集聚肺内，导致肺失宣发、肃降。

宋金元时期。宋金元时期是历史上经济、文化、政治发展繁荣的阶段，当时医学发展成就显著，对于肺胀的病因病机也提出了一些新的观点［8］。其中较为突出的有《太平圣惠方》、《儒门事亲》、《丹溪心法》等。《太平圣惠方》中认为肺胀发生主要与肺气不足，加之风冷寒邪侵袭有关，可致肺失宣降，正邪相争，肺气郁滞，痰饮实邪壅塞胸中，并进而表现为咳嗽、喘促等肺胀症状［9］。肺胀患者在急性加重期多会出现喘促而不得睡卧的情况，在《太平圣惠方》中提出了气机升降失常，肺气上逆是导致肺胀患者出现上述症状的主要原因。随着医学的逐渐发展，医者对肺胀理论的认识也逐渐深入。例如《圣济总录》在引据《黄帝内经》、《伤寒杂病论》等经典医籍的基础上，结合当时各家学说对疾病理论作了进一步阐述。文中提到实邪阻滞手太阴肺经，致经络不畅，气机受阻，肺失宣降，可表现为胀满、喘、咳等症。元代朱丹溪编著的《丹溪心法》在前人的基础上首次提出了肺胀的病机为痰瘀阻滞致肺气失宣。都为肺胀的治疗提供了新的思路和治疗方法［10］。不论是刘完素的《素问病机气宜保命集》，还是张从正的《儒门事亲·病机》皆认为郁火滞肺是导致肺胀的主要原因之一。表明此时期有关肺胀的理论在逐步完善。总结这个时期对肺胀病因病机的认识主要为以下几点：①肺气不足，加被微风，气聚于内，壅塞不通，表现为肺胀；②气逆是导致喘息不得卧的主要原因；③肺胀发生机理多为实邪阻滞肺经脉络；④肺胀的病机可为痰挟瘀血，阻碍气机；⑤郁火滞肺是肺胀的病机之一。

明清时期。明清时期虽然是历史上经济、文化由鼎盛到衰落的转变时期，但在此期间也涌现了大量珍贵的医学著作，对肺胀发生机理阐述的相关著作也明显增多，主要著作有《本草纲目》、《症因脉治》、《脉症治方》等［11］。明代吴昆《黄帝内经素问吴注·四气调神大论》篇中提到肺胀发生与人类违背秋收冬藏的自然规律密切相关：秋燥伤肺，津亏肺燥，气阴两伤而致肺气不足以息。明代李时珍所编著的《本草纲目》中认为肺胀与气机升降失常相关。《普济方·咳嗽门》篇提到肺气不足，加之外邪侵袭，肺卫失宣，邪聚于肺，而为肺胀。秦景明所写的《症因脉治》也认为肺胀之因归咎于自身正气不足，复感外邪，肺气郁闭，不得宣发［12］。上述二者都认为肺胀本因为肺气不足，或是肺气郁结，复感外邪所致，为内外因合而致之。吴正伦《脉症治方·湿门·喘嗽》认为火热伤肺，肺气郁遏而致胀满。《张氏医通·肺痞》提及肺胀多以实证居多。《证治汇补·咳嗽》提出肺胀病机为虚实兼杂，当分虚实辨证施治。《类证治裁》中认为喘由外感者首治其肺，由内伤者从肾治之。清代李用粹《证治汇补·胸隔门·咳嗽》篇对肺胀发病机理归纳较为完备［13］，认为其病因病机虚实参杂，诊治也应参虚实。如痰瘀碍气、风寒袭肺、肾虚水枯等导致肺气不能收敛、发越，可出现一系列的肺失宣降、肾不纳气的症状。这一时期对肺胀病因病机的认识主要为：①肺胀发生可因人类违背秋收冬藏的自然规律，秋燥伤肺，津亏肺燥，气阴两伤所致；②肺胀的发生多与气机升降失常相关；③肺气不足、或是肺气郁结，复感外邪所致，为内外因合而致肺胀；④肺胀病因病机虚实参杂，诊治应参虚实。如痰瘀碍气、风寒袭肺、肾虚水枯等导致肺气不能收敛、发越失常。

现代医家在总结古籍文献的基础上，结合临床实践经验，认为肺胀可分为缓解期和急性加重期。急性加重期主要为本虚标实，以实为主；缓解期主要以虚为主，兼实邪内阻［14］。本虚主要是肺脾肾亏虚，发展后期以肺肾心三脏为主，发病之诱因为外邪侵袭、饥饱劳逸等；标实主要为痰瘀等病理产物，并贯穿病程始终。

马玉玲［7］通过收集近30余年有关慢阻肺的有关文献，最终纳入65篇文章，发现在慢性阻塞性肺病缓解期治疗中，中药使用多以补虚药为主，另一方面也说明本虚为慢阻肺缓解期的主要特点。万文蓉等［15］认为外感风寒是肺胀发病的主要诱因。此外，嗜食肥甘厚味、劳逸失调、情志不遂等均可诱发本病，这些诱因每多互相关联，但仍以气候变化时外感六淫为主［16］。张仕玉、孙子凯等［17-18］认为慢阻肺反复发作，多因其肺脾肾亏虚，导致气血、津液运行障碍，聚而为痰、久而瘀结，终至肺气壅塞而为肺胀。刘小虹等［19］纳入126例COPD住院患者，通过分析临床资料得出，慢阻肺的临床辨证分型主要为痰热蕴肺、痰浊阻肺、阳虚水泛和气阴两虚四型。其中阳虚水泛证是通常为慢阻肺的终末期，该病程经历了肺气虚、肺脾肾气虚、肺脾肾心阳虚等病程，与“慢支炎-肺气肿-慢阻肺-肺心病”这一链条具有高度一致性。

肺气不足是肺胀发生的前提和基础［20］，六淫是其主要外因，痰瘀内阻既是肺胀发生、发展的病理产物，也是导致其迁延难愈的主要内在原因［21］。慢阻肺的发生发展主要为平素肺脾肾亏虚，外邪引动内饮，一般为寒邪，导致痰瘀内阻，肺气失宣，肾不纳气，出现喘累、气促加重。肺胀患者平素易感冒，在气候变化、季节交替时易加重。综其原因多为平素肺气虚弱，肺为水之上源，肺气不足，则津液疏布障碍，水饮阻肺，肺气郁滞，则可出现一系列的肺失宣降的表现。若处南方地区，其气候阴冷潮湿，湿邪氤氲，加之南方人嗜食肥甘厚味，湿热焦灼于内，绵延难去。素体亏虚，湿热之邪更凝结不除，而困阻脾胃、中焦，而致痰饮内聚。五脏六腑功能失调，久病多虚，多瘀。痰饮、湿热内阻，成为恶性循环。若发展至肺胀后期时，终致肺脾肾亏虚，心阳亏耗，肾水不暖，水饮凌心，出现咳嗽、喘累加重，心悸、双下肢水肿等症状。

2 西医发病机制研究

目前西医对COPD的病因及发病机制仍未完全清楚，国际公认的慢阻肺发病的三大关键机制为炎症机制、蛋白酶—抗蛋白酶机制、氧化应激机制，而吸烟、环境污染、粉尘以及化学物质接触等是导致COPD最主要的危险因素［22］。当前对COPD病因及发病机制的深入揭示，是COPD防治研究的基础。

炎症机制。在COPD急性加重期及终末期，炎症因子在肺部活化、集聚是导致症状加重的内在因素。COPD患者体内的中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等聚集会引起肺组织结构破坏、肺部实质慢性炎性改变，如白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子过度释放，并以此为恶性循环导致疾病进行性加重。其中TNF-α是由巨噬细胞和单核细胞分泌的一种重要的细胞因子，可促进中性粒细胞吞噬，而中性粒细胞通过释放中性粒细胞弹性蛋白酶等多种生物活性物质，使细胞增殖和分化，聚集形成慢性粘液高分泌状态，会导致肺部进一步损伤。当TNF-α大量释放时，将成为炎症反应的始动因子及最重要的内源性介质，可导致IL-6、IL-10、IL-8等炎症因子的合成及释放，引起级联反应，导致炎症细胞的进一步放大，使人体出现病理损伤。白细胞介素在炎症反应中也起重要作用，如IL-1，IL-6，IL-8等炎症因子，可以介导炎症反应、调节免疫、机体代谢等，其中以IL-1β为主。有研究证实，白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-17A（IL-17A）是流感引起的慢性肺部炎症加重中的中性粒细胞炎症的关键介质，IL-1β诱导嗜中性粒细胞的增多，在肺功能障碍及病毒感染阶段起到了驱动作用［23］。促炎细胞因子TNF-α被认为能够诱导PMN（多形核白细胞）中IL-1β的基因表达［24］，而抑制IL-1β可以降低TNF-α和单核细胞趋化蛋白-1的含量［25］。以上分析可以看出TNF-α是参与慢阻肺炎症反应的关键炎症因子［26］，白细胞介素在炎症反应的中也起着重要的作用。

蛋白酶-抗蛋白酶失衡机制。目前研究认为蛋白酶-抗蛋白酶失衡是引起COPD的经典机制。其中细胞外基质（Extral cellear memberma，ECM）是由细胞分泌到细胞外间质的构成肺泡壁的重要大分子物质。正常状态下可调节组织的发生和细胞的生理活动。但当蛋白酶增多或抗蛋白酶不足均可破坏ECM，导致肺组织消融，肺泡间隔破坏，肺泡腔扩大，而致肺气肿［27］。蛋白酶主要分为外源性和内源性蛋白酶，多数为内源性蛋白酶。目前研究发现以中性粒细胞弹性蛋白酶 （neutrophil elastase，NE）和巨噬细胞基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）与COPD的发病密切相关［28］。抗蛋白酶主要以a1-抗胰蛋白酶（a 1-AT）为代表，其活性强，可抑制中性粒细胞弹性蛋白酶、胰蛋白酶、凝血酶等多种丝氨酸内切肽酶。抗蛋白酶可通过对抗蛋白酶的水解、催化作用，抑制感染和炎症的发展，从而延缓慢阻肺的发生［29］。有研究表明先天性a1-抗胰蛋白酶缺乏的患者，与肺气肿的患病率呈正相关［30］。当NE活性过度时，易诱发肺组织损伤、免疫功能下降，而a1-AT是NE的天然抑制剂，若a1抗膜蛋白酶分泌减少时，蛋白酶-抗蛋白酶机制失衡，则易诱发肺气肿［31］。

氧化应激机制。氧化-抗氧化失衡是目前公认的导致COPD的三大发病机制之一，其已日益受到研究者重视。在正常情况下，氧化-抗氧化反应可保持动态平衡，不会引起机体损伤，但当二者失衡时会产生氧化应激反应，广泛参与机体的病理损伤过程，引起脂质，蛋白质和脱氧核糖核酸等一系列的损伤［32］。其原因是当体内有大量活性氧自由基产生并远超出机体抗氧化防御体系所能清除的能力时，会导致氧化应激的发生，引起细胞死亡和组织损伤，从而诱导COPD疾病的发生和加重。机体的肺部组织一直处于高氧状态下，加之其拥有较大的呼吸膜面积及丰富的血供，极易受到内源性氧化剂的损害［33］。氧化-抗氧化失衡引起机体的氧化应激促进COPD发生，而且也是导致COPD继续发展的重要原因之一［34］。在COPD的急性发作中，氧化应激所激发超氧离子及细胞因子在COPD的发病机理中起着重要作用。COPD患者气道氧化应激水平增加，氧化应激促进血管内皮细胞生长因子与其受体的结合，导致肺泡细胞调亡和肺气肿的形成。大量的氧化剂可以影响粘液分泌和黏膜纤毛清除能力，加重COPD的损伤。Santos’等［35-36］研究认为，氧化应激反应参与肺胀发生、发展的整个过程。在氧化和抗氧化反应中，丙二醛（MDA）是脂质过氧化代表产物之一，它可反映氧化应激的严重程度，且间接反应机体细胞受自由基攻击的严重程度。超氧化物歧化酶（SOD）是机体内重要的抗氧化剂，其氧化活性代表了体内抗氧化能力的高低［37］。实验研究证明［38-39］，无论在COPD急性发作还是缓解期，血清MDA浓度均升高，而超氧化物歧化酶（SOD）活性均降低。治疗后血清MDA浓度下降，而SOD活性显著增高，提示COPD存在氧化-抗氧化失衡，氧化应激会对气道和肺组织造成直接损伤。

3 小 结

中医认为，肺胀发病机理主要诱因为外感六淫邪气、饮食起居不当、情志失调等；主要病理产物为痰饮、瘀血。本虚为肺胀发病的内在因素，即肺脾肾三脏虚弱，随着病情进展导致五脏俱损，后期以肺肾心三脏虚损为主。

西医认为，COPD 的发病机制尚未完全清楚，有炎症机制、蛋白酶-抗蛋白酶机制、氧化应激机制及其他发病机制。慢阻肺相关的文章虽已不少，但就其发病机制论述仍不完整，尚须进一步完善。