高脂血症患者快速降脂的血浆置换治疗

张安航 王曙霞 孙瑾 宿永康 其力格尔 蔡爽 程柏凯 朱平

100853 北京，中国人民解放军医学院(张安航、孙瑾、宿永康、其力格尔、蔡爽、程柏凯)；100853 北京，中国人民解放军总医院第二医学中心老年科(张安航、王曙霞、孙瑾、宿永康、其力格尔、蔡爽、程柏凯、朱平)

高脂血症是因多种原因导致脂代谢紊乱的一种病理状态，表现为血清总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)升高及高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)降低。2016年《中国成人血脂异常防治指南》显示，我国成人脂质代谢异常患病率已高达40.4%[1-3]。一项模型预测研究显示，2016—2030年血脂异常可以导致我国970万例急性心肌梗死事件和780万例脑卒中事件的发生，降脂治疗可避免340万心血管病死亡[4-7]。目前临床上使用的降脂药物主要有他汀类、贝特类等，但药物降脂治疗达标较慢，且近年来研究发现他汀类药物可能引发肌病、肝毒性、高钾血症、氧化应激等不良反应[8-9]。根据美国血浆置换学会(American Society for Apheresis，ASFA)新发布的《治疗性单采术临床实践指南》，血浆净化技术主要是指血浆置换(plasma exchange，PE)和免疫吸附。PE可以达到快速降脂的效果，在临床应用上尤为重要[7]。现将近年来PE和双重滤过血浆置换(double filtration plasmapheresis，DFPP)治疗高脂血症的临床研究现状综述如下。

1 PE

1.1 PE简介

PE是将患者全血体外分离成血浆和血细胞成分，将血浆舍弃后，以同等速度将新鲜血浆或白蛋白溶液、平衡液等血浆代用品回输进患者体内的过程，从而达到清除致病物质、减轻病理损害的目的。

PE现已成为临床上一种常见的体外循环血液净化疗法。PE可从循环中快速去除TG和乳糜微粒等大分子致病溶质。已有研究证实，PE对严重高TG血症、急性和复发性胰腺炎合并高TG血症、家族性高胆固醇血症以及对以往治疗无效的高脂血症患者的快速降脂治疗效果显著[10-13]。

1.2 PE的方法

临床上早期的PE常将全血经离心沉淀后送入100万级无菌净化间进行分离，排出血浆，余下血细胞用生理盐水稀释后输还给患者[10]。目前，PE采用酸性柠檬酸葡萄糖溶液抗凝后离心沉淀，血细胞沉淀给予5%白蛋白置换液或新鲜冰冻血浆后输还给患者。

1.3 血浆置换液

目前常用的血浆置换液主要是5%人血清白蛋白和新鲜冰冻血浆，这两种置换液各有优缺点，临床医生常根据具体情况采用合适的置换液。

5%人血清白蛋白和血浆的作用是等效的，并且它对巴氏杀菌法灭活病毒敏感，这种方法可以灭活所有历史上被认为是输血传播的病毒。5%人血清白蛋白室温下在水溶液中很稳定，可在室温下以液体形式储存。此外，5%人血清白蛋白溶液适用于所有血型，直接不良反应的发生率非常低。虽已有报道其过敏反应和发热反应，但非常罕见[11-12]。5%人血清白蛋白的主要缺点是大多数血浆蛋白被去除后不能被替代。

新鲜冰冻血浆的优点是所有血浆蛋白都可被替代，并且其中含有脂蛋白酶，有利于降低血浆脂蛋白水平[13]。但在血浆交换中使用新鲜冰冻血浆有明显的缺点，输注血浆有病毒传播风险，血浆需冷冻储存，PE需要相容血型；有的新鲜冰冻血浆会引起柠檬酸盐反应及过敏反应[14]。此外，注入新鲜冰冻血浆的柠檬酸被代谢成碳酸氢盐，在肾功能不全的患者体内积累，导致碱中毒，可能需要透析矫正。随着患者在多个血浆交换治疗中接受越来越多的新鲜冰冻血浆单位，新鲜冰冻血浆引发过敏反应的可能性似乎会增加[14-15]。

1.4 PE的作用

1.4.1 快速降脂 PE可在数小时内大幅降低血脂水平，而药物治疗需要数天才能达到相同的效果[16-17]。Gavva等[18]的研究中报道，用5%的白蛋白作为替换液进行了1.2～1.5倍置换量的PE，仅1次PE后，血浆TG平均由2 993 mg/dl降至487 mg/dl，降幅达84%。

1.4.2 延缓并发症进展，改善预后 PE多年前就已在临床应用于治疗严重高TG血症引起的急性胰腺炎[19-21]。急性高TG血症性胰腺炎(high triglyceride acute pancreatitis，HTG-AP)与其他原因的胰腺炎相比，具有更严重的临床病程。HTG-AP患者的血脂水平与急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)的严重程度有关。TG水平降至5.65 mmol/L以下，不但可延缓病情发展，还可预防AP复发。HTG-AP的治疗以较快的速度降低TG水平，以防TG分解产生的游离脂肪酸在短时间内通过各种途径对胰腺造成损伤。HTG-AP患者在较短时间内快速降低血清TG水平和清除炎症因子，可阻断全身炎性反应的进一步发生。

1.4.3 改善血管内皮功能 高脂血症患者存在内皮功能受损，内皮依赖性血管舒张功能障碍与内皮素1/一氧化氮(endothelin1/nitric oxide，ET-1/NO)的平衡失调密切相关[22-23]，而PE是一种可明显改善高脂血症内皮功能障碍的治疗手段。高脂血症患者血浆ET-1升高，NO降低，PE在有效降低血脂的同时使血浆ET-1水平明显下降，NO轻度升高，可明显改善内皮依赖性舒张功能障碍。治疗前后ET-1的差值与肱动脉的反应性呈明显正相关。此外，高脂血症引起的内皮功能障碍的机制还与TG脂蛋白和LDL形成氧化LDL的直接内皮毒性有关[24]。PE治疗后，虽然降低了HDL-C，但更明显降低LDL-C，并可阻止铜介导氧化LDL的产生，因而可明显改善血管内皮功能[25]。

1.5 影响PE效力的因素

1.5.1 患者年龄越小PE效力越高 研究表明TG降幅高者年龄较小，用时较短，其原因可能与年轻患者血管条件相对较好，合并其他导致动脉粥样硬化疾病的概率相对较低，PE治疗可达到的采血速度较高有关[26]。此外，PE时间较短也降低了体内置换过的血液与未经置换血液的混合时间，减少了血液重复置换的量，去除TG的效果更好[27]。

1.5.2 PE越早效力越高 在高TG血症坏死性胰腺炎患者发病后应立即行PE治疗。高TG血症是急性胰腺炎的已知原因[28]。一旦患者进入晚期坏死性胰腺炎，PE的效果十分有限。

1.6 PE的不良反应

除由于血浆本身引起的柠檬酸盐反应、过敏反应[29-30]，PE的静脉导管会存在感染和导管血栓风险[31]。一项研究显示，共治疗157例患者的694次PE，每位患者接受PE的次数为1～34次(中位数为4次)。其中250次(36.0%)PE过程中出现了并发症。最常见的不良反应有感觉异常(12.7%)、寒战(10.2%)、荨麻疹(8.5%)、胸痛(5.9%)、恶心(2.9%)和呼吸困难(2.0%)[32]。

据报道PE还可导致凝血功能异常[33]。PE术后可显著降低血浆循环凝血因子水平。减少的程度取决于患者和置换液的类型[34]。置换液的类型对凝血有显著影响，使用5%白蛋白置换液时，手术结束纤维蛋白原水平下降高达80%[35]。

2 DFPP

2.1 DFPP简介

DFPP是近年在膜式血浆分离技术上发展出来的新技术。选择外周静脉作为血管通路，将经血浆分离器分离出来的血浆再通过膜孔更小(130～300 A°)的血浆成分分离器，从而去除分子量大的蛋白，留下白蛋白等分子量小的蛋白，再将含有大量白蛋白的血浆成分回输体内[36]。血浆的回输减少了外源性血浆的使用，DFPP需要的血浆量仅为PE的10%～15%，还可使用白蛋白进行替代。DFPP装置可以利用分离器的孔径大小来控制血浆蛋白的除去范围以达到血浆成分分离的目的。

目前我国DFPP已用于治疗200多种疾病。原发疾病涉及风湿免疫、肾脏、肝脏、胰腺、代谢性疾病、神经系统疾病及移植术前等领域。由于DFPP可清除血浆中直径大于膜孔径的炎症因子和大分子脂质蛋白等致病因子，也用于治疗全身炎症反应综合征、家族性高脂血症、重症胰腺炎、多器官功能障碍综合征等疾病。对于家族性高脂血症及高脂血症性急性胰腺炎患者，经DFPP治疗后对LDL-C、TC的清除有明显的疗效[37-38]。

2.2 DFPP的作用

这项技术需要一个中空纤维过滤器来分离血浆和血细胞(初级血浆分离)。血浆通过第二个中空纤维过滤器，对分子量低于50 000～100 000 Da的颗粒具有通透性，允许HDL-C、白蛋白和较小的免疫球蛋白通过，而保留LDL-C、脂蛋白(a)和乳糜微粒及较大的免疫球蛋白(如IgM)。DFPP血液净化疗法治疗1次仅需3 h左右，血脂即可下降60%～80%[38]，序贯药物维持治疗降脂效果显著。由于DFPP的膜过滤饱和现象，对于极高的TG血症，DFPP的清除率会比PE稍低[39]。但PE中HDL-C和一些重要蛋白(如白蛋白)的丢失更常见，这可能引起的脂代谢紊乱和低白蛋白血症问题可在DFPP时有效避免。DFPP过滤的血浆可输回给患者，不需要额外外源性血浆，可极大降低不良反应。

2.3 影响DFPP的因素

DFPP治疗是高脂血症患者在一次疗程中清除血浆脂质和酶的有效方法。研究表明，降低DFPP后90 min跨膜压力(transmembrane pressure，TMP)水平以及缩短血浆分离时间可以提高TG的清除率[13]。较高的血液和血浆流速、较高的血浆处理量和较低的TMP与较好的TG清除率相关。其中，TMP的变化与TG的清除率密切相关。

此外，高的全血粘度是低效血液分离的一个重要的先兆因素[39]。全血粘度可在开始脂质过滤之前进行评估，而血流量、血浆流量和TMP是技术参数，在分离过程中进行测量。血液粘度可通过红细胞压积、总蛋白、脂质、温度和血管切变率来评估。血液粘度影响了PE过程中的TMP，在接受DFPP治疗的患者中，高粘度增加了PE过程中的TMP，降低了TG的去除效率[39]。

2.4 DFPP的不良反应

除了由于静脉通路引起的血管损伤和感染等，低血压是最常见的不良反应，经减慢流量或输入生理盐水后此种不良反应会得到缓解[35]。

3 小结

综上所述，两种血液净化方式各有优缺点。PE操作相对简单，但需补充大量血浆；DFPP补充血浆量少，但操作相对复杂且易受血浆流量和TMP影响。目前研究表明，PE的降脂率更高，可能是DFPP过程中含有TG的脂蛋白水平过高导致血浆分离器膜过饱和所致。PE可能更适合于重度高TG血症的初始治疗。尽管血液净化在快速降低TG方面比药物疗法更有效，但也会有血浆输注导致的感染、过敏反应和置入中心静脉通路引起的血管损伤等不良反应。目前，PE和DFPP的理论和益处已被许多临床研究所证实，但高脂血症患者的PE疗法尚未得到全面推广，多数研究仅用于治疗严重的高脂血症性胰腺炎和家族性高胆固醇血症。由于受到各地方医院经济和技术水平的限制，大部分PE治疗高脂血症的临床应用为小样本研究，有待前瞻性、随机对照及设计完善的多中心研究考证。因此，开始PE治疗前应进行详细的风险评估，根据患者的病情选择合适的快速降脂方法。

利益冲突：无