重复经颅磁刺激治疗肥胖症的研究进展*

张程远 ，杨荣旭，于少华，李沐石，李文纳，许富豪，张维，贾艳飞

（1.兰州大学；2.兰州大学第二医院 神经外科，甘肃 兰州 730000）

在过去的几十年，随着人们生活方式的改变，肥胖症在发达国家和发展中国家的患病率也急剧增加［1］。肥胖会导致一系列的并发症或相关疾病，进而影响患者的预期寿命或导致生活质量的下降，对个人、家庭和社会都会产生巨大的影响［2］。研究发现，与正常人相比，食物成瘾者肥胖测量值［体重指数（body mass index,BMI）、体重、体脂和躯干脂肪］显著更高［3］，因此食物成瘾可能是人类肥胖日益流行的原因。大多数食物成瘾可能是由于神经信号控制的丧失、环境条件和对食物的心理依赖导致的冲动或强迫行为造成［4］。强迫性进食是肥胖症的一个核心特征，其可能在某种程度上源于常见的潜在神经生物学机制［5］。

目前，肥胖的治疗和管理主要通过饮食、运动、药物、新技术，以及涉及大脑和胃肠道器官的各种外科治疗实现［6］。诱导脂肪吸收不良的奥利司他是被美国食品药品监督管理局（FDA）批准可长期治疗肥胖症的唯一药物，但约有15%～30%患者会出现脂性腹泻等不良反应［7］。除此之外，目前FDA 批准的所有抗肥胖药物均针对中枢神经系统［8］，而且针对大脑的药物治疗仍然面临副作用过多等诸多挑战。患者在肥胖手术后即使体重平均减少20%～60%，但术后并发症如胃空肠吻合口狭窄、肠梗阻的发生率较高（约为15%～55%［9］），且会发生食物吸收不良或因营养不足引起神经病变［7］。故与通过药物和手术治疗对比，以重复经颅磁刺激（rTMS）为代表的以大脑为靶点进行直接刺激的方法治疗肥胖，是一个更安全、更有效、更有吸引力的选择［10］。

rTMS 是一种安全、无创的神经调节技术，可通过改变脑皮质活动降低肥胖患者对食物的渴求程度［11］。目前，rTMS 已在临床用于治疗包括抑郁症在内的精神疾病［12］。最近多项研究结果表明，rTMS 对于治疗肥胖有潜在作用［13］。有研究表明，低频rTMS（≤1 Hz）抑制皮质兴奋性，而高频rTMS（±5 Hz）增强皮质兴奋性［14］。经过rTMS的临床试验，相对于对照组，rTMS 组体重和BMI显著下降，活动时能量消耗显著增加［14］。故笔者批判性地回顾了已发表关于该类的临床研究，总结出rTMS 可能通过调节前额叶皮质-边缘系统连接、活化奖赏系统、促进有关多肽和肽类激素表达等机制治疗肥胖。

1 抑制背外侧前额叶

前额叶皮层（prefrontal cortex,PFC），尤其是背外侧前额叶（dorsal lateral prefrontal cortex,DLPFC），是一个涉及自上而下控制行为反应的大脑区域，主要负责对进食的认知控制［15］。与正常受试者相比，肥胖受试者在进食后DLPFC 的激活持续较低，说明肥胖者PFC 抑制食欲和进食的控制的功能受损，这个大脑区域是干预肥胖的潜在目标［16］。

肥胖个体在进食后，DLPFC 的激活受损，其控制进食行为能力减弱。具有饮食自控能力的个体在做食物摄取决定时，左侧DLPFC 活动增强，这表明DLPFC 可能对食物渴求的调节控制很重要［17］。目前认为其潜在的认知机制是通过刺激DLPFC 活动增强认知控制过程，减弱驱动食物渴望的自动过程活动［18］。在脑机制方面，肥胖者纹状体区域的DA、D2 受体密度降低［19］，其对自然奖励的敏感性和冲动性也降低。所以认为DLPFC的激活与饮食控制密切相关。

目前，以左背外侧PFC 为靶点的rTMS 被证明可以有效可靠地降低食欲［20］。通过rTMS 对背外侧PFC 进行兴奋性刺激，可以增强其抑制能力，从而改变物质成瘾和食物成瘾受试者的习惯以治疗肥胖［15］。然而食物摄入量的变化与单rTMS 相关性并不明确，但多阶rTMS 治疗进食障碍尤其是在神经性贪食症和暴饮暴食障碍方面取得了进展［8，13］。

2 抑制奖赏系统

奖赏系统存在于中枢神经系统内，其是一个复杂的神经网络，该系统主要包括中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area,VTA）、伏核、腹侧苍白球、杏仁核、下丘脑的弓状核和中脑导水管周围灰质等脑区［21］。各种天然奖赏性刺激通过各自的传入通路，激活中脑边缘多巴胺系统，其纤维投射主要到伏核区，构成奖赏系统的最终共同通路［22］。食物的内在奖励刺激大脑，往往会促使人们摄入过多的卡路里，进而导致肥胖［23］。在奖赏系统中，多巴胺和阿片系统以相互依赖的方式促进进食［24］。阿片类物质调节奖励刺激，传达的是美味食物的奖赏感觉；而多巴胺则调节食物的奖赏价值并推动对某些食物的渴望程度［21］。rTMS 在大脑奖赏区域主要通过多巴胺能通路和β-内啡肽相关通路对肥胖起到治疗作用。

2.1 多巴胺能通路

食物奖赏的通路主要是多巴胺通路。食物奖赏系统的异常可能与情绪和生理压力等多种因素有关。肥胖的奖赏缺陷模型认为，基于多巴胺奖赏区域敏感度较低的个体会过量进食以弥补这一缺陷［25］。神经影像学等研究表明，与正常受试者相比，肥胖的成年患者纹状体多巴胺D2 受体可用性降低，纹状体对高热量饮料的味觉反应不如正常受试者［26］，所以肥胖者吃更多美味食物才能达到与正常受试者奖励区域相同程度的激活，以病态进食作为一种多巴胺能奖赏回路激活减少的代偿［27］。

rTMS 可以通过直接刺激皮质纹状体轴突和对额叶脑区域的管理，从而增强皮质中间边缘回路中多巴胺的释放，并且减少γ-氨基丁酸介导的皮质内抑制作用（间接激活皮质纹状体神经元），从而对饮食成瘾起到治疗作用［28］。在参与者被限制饮食的情况下，rTMS 诱导的多巴胺能系统作用能够起到与食物相同的对这些奖赏系统的刺激作用，从而降低暴饮暴食导致的肥胖患者对于食物的渴求。

2.2 β-内啡肽

在控制食物渴求行为中重要的神经递质系统还存在内源性阿片系统，其主要参与食物奖赏刺激相关的愉悦感，β-内啡肽的释放是饭后感到饱腹感的基础［20］。在吃美味食物、身体锻炼、性交等生理刺激时，下丘脑会释放内啡肽，产生愉快的感觉［29］。有研究表明，高频rTMS 会显著增加β-内啡肽的释放［30］，从而产生饱腹感进而减少进食。

位于下丘脑弓状核中与食欲有关的阿片-促黑素细胞皮质素原（POMC）神经元分泌β-内啡肽；反过来β-内啡肽神经元投射到各种大脑区域，包括VTA、伏隔核、杏仁核和PFC。β-内啡肽与受体，特别是μ-阿片受体的相互作用已被证明可促进多巴胺释放并启动与奖赏和强化相关的过程［21］。β-内啡肽释放能够抑制进一步的POMC 活化，导致食欲下降和能量消耗增加［30］。

在单次高频rTMS 后，发现实验组基线资料与其他组相比，β-内啡肽显著增加［30］。类似多巴胺系统，rTMS 可以模仿食物对内源性阿片系统产生的奖赏性刺激。一方面，内源性阿片类药物诱导的多巴胺系统激活导致多巴胺释放（多巴胺级联反应）；另一方面，rTMS 通过β-内啡肽的负反馈调节下丘脑饥饿的作用。rTMS 在调节享乐饥饿（奖赏系统调节）和稳态饥饿（下丘脑调节）方面的这种双重作用提示dTMS 能够干预食物成瘾，从而治疗肥胖［14］。

3 影响激素的水平

与食欲相关激素和中枢介导的神经元调节也参与体重的平衡调节，主要通过影响神经系统中调节摄食量的相关部位和通路来实现。

3.1 肽类激素

肽类激素通过影响调节食物摄入量的大脑通路在中枢神经系统中发挥作用［14］，包括食欲生成素、神经肽Y 等食欲生成素肽，以及瘦素、胰岛素、胆囊收缩素、肽YY、胰高血糖素样肽-1 等一系列厌食生成素激素［31］。特定的肽激素受体（如瘦素受体和胰岛素受体）在多巴胺能神经元上表达，神经元都位于调节体内平衡饥饿的脑区，并在奖赏相关的区域（如中脑腹侧被盖区）向涉及的皮质、边缘和纹状区域释放信号。

瘦素是一种肽类激素，由脂肪细胞产生，并与脂肪组织量相关。神经成像研究表明，血浆瘦素水平越高，奖赏系统的大脑区域反应性与肥胖的高热量食物关系越大，这说明功能失调的瘦素信号可能导致过度食用这些食品，经过rTMS 后，实验组瘦素水平下降更为明显，表明rTMS 可以产生通过神经内分泌途径的调节对食物的渴望［32］。同时rTMS 治疗降低了空腹胰岛素浓度和胰岛素抵抗水平，经过治疗后胰岛素敏感性有所改善，说明rTMS 可以通过影响胰岛素水平来避免高血压、高血糖、高血液粘稠度、高体重及心脑血管病等一系列并发症的出现［19］。

3.2 皮质醇

在动物研究中，发现皮质醇也参与调节中脑及边缘系统的奖赏系统和情绪反馈，并且对小鼠长期脑内注射皮质醇可诱导出抑郁样行为。皮质醇含量的升高可促进机体大量摄入高热量食物，从而导致胰岛素分泌增多，而皮质醇与胰岛素的分泌增多又可进一步使体脂重分布，增加腹部脂肪、使肥胖加重，形成恶性循环［33］。

通过研究rTMS 对抑郁症患者的影响中，经过高频rTMS 后，刺激组血清皮质醇浓度明显较伪刺激组低，表明rTMS 能够通过影响皮质醇浓度降低胰岛素，进而抑制体脂重分布达到减肥的目的［34］。

综上所述，rTMS 能够有效诱导肥胖患者减肥和减少食物摄入量。rTMS 主要机制是使PFC 活性增加、奖励系统活化和激素水平的变化等。体重的减少是通过减少对食物的渴望和增加身体活动而获得。但对于该技术是否可能够成为独立完善的治疗方案或与减肥药物及减肥手术失败后治疗还需要进行进一步的探索。需要说明的是食物渴望不仅受到实验性干预的影响，还会受到环境背景、个人心理状态（包括情绪、注意力和期望焦点）和寻求治疗状态的影响。由于研究有一些局限性，无法根据可能的混淆因素调整分析，一些结果还需要未来继续研究证实。