天疱疮合并症的研究进展

曹 珊 杨宝琦

山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院)，山东省皮肤病性病防治研究所，济南，250022

天疱疮是常见的自身免疫性大疱病(autoimmune bullous disease, AIBDs)，以皮肤、黏膜红斑、水疱、糜烂为临床特征，直接免疫荧光检查可发现表皮细胞间IgG和(或)C3沉积，血液中可发现抗桥粒芯糖蛋白(desmoglein,Dsg)抗体。系统给予糖皮质激素和免疫抑制剂、利妥昔单抗是治疗天疱疮的主要方法。作为自身免疫性疾病，天疱疮容易并发其他免疫相关性疾病，具有病程长、病情易反复等特点。合并症对于天疱疮治疗和预后尤为重要，需要引起临床医生重视。本文对天疱疮合并症的研究进展进行了综述。

1 银屑病

天疱疮合并银屑病的报道逐年增多。Kridin等对1900-2018年期间天疱疮合并银屑病的报道病例进行系统性回顾分析，采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale)评价数据质量，使用随机效应模型进行荟萃分析。共计纳入12 238例天疱疮患者，发现天疱疮患者合并银屑病的发生率为2.4%，最终得出天疱疮与银屑病间存在显著相关性的结论，并提示临床医生在临床工作中要提高对两种合并疾病的认识，避免误诊[1]。一项来自国内的研究通过回顾性分析7例天疱疮合并银屑病患者，结果显示大多数为男性老年患者，且天疱疮类型主要为落叶型天疱疮(pemphigus foliaceus, PF)；研究数据表明，银屑病的治疗方式与天疱疮患者发病无明显相关性；同时发现糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗天疱疮合并银屑病患者有效[2]。Kridin等[3]对银屑病患者发病过程中发生天疱疮的风险程度进行了评估，共纳入68 836例银屑病患者和68 836例年龄、性别及种族相匹配的对照组人群，进行大规模的纵向回顾性队列研究，结果显示银屑病患者和对照组人群并发天疱疮的概率分别为0.14/1000人每年和0.04/1000人每年，银屑病患者发生天疱疮的可能性是对照组的3倍以上，最终得出银屑病患者并发天疱疮的可能性较正常人群增加的结论。来自台湾的一项病例对照研究，通过纳入1997-2010年1998例天疱疮患者和7992例对照者，分析两组人员合并症的发生概率，结果有8.61%的天疱疮患者并发银屑病，得出天疱疮患者患有银屑病风险增加的结论，并排除了经药物或者经紫外线照射治疗触发天疱疮患者发病的可能性，两者间的并发机制尚不清楚，尚未发现天疱疮合并银屑病的易感基因，但天疱疮患者的发病年龄和性别可能影响天疱疮并发其他疾病[4]。

2 神经系统疾病

天疱疮合并的神经系统疾病报道比较多的是合并帕金森病、癫痫、痴呆症及多发性硬化。Hsu等[5]在2016年通过对87 039 711例住院患者进行横断面研究，包括主要诊断为天疱疮患者1185例和次要诊断为天疱疮患者5221例，发现天疱疮与神经系统疾病相关，其中天疱疮与帕金森病呈显著相关，并具有高发生率；在0～17岁的儿童中，天疱疮与癫痫也呈显著相关(P=0.003)。2017年来自新加坡的回顾性队列研究发现天疱疮和神经系统疾病之间无显著相关性，但由于该研究样本量较小，仅包括36例患者，推测结论与样本量较小受限有关，需要进一步扩大样本量验证结论[6]。Hsu等通过对台湾地区1997-2010年间共1998例天疱疮患者和7992名健康对照人群进行回顾性分析，仅发现1例天疱疮患者合并多发性硬化，无统计学意义，未发现天疱疮合并其他类型神经系统疾病[5]。Kridin等[7]纳入2004-2014年间共1985例天疱疮患者和9874名对照者，通过对以色列人群进行回顾性横断面研究，发现天疱疮合并癫痫患者74例，占天疱疮总人数的3.7%，而对照组中癫痫发生率为2.1%(OR=1.78，95%CI1.36～2.33)；天疱疮合并痴呆症患者622例，发生率31.3%(OR=1.97，95%CI1.77～2.20)；天疱疮合并帕金森病患者175例，发生率8.8%(OR=2.09，95%CI1.74～2.51)；天疱疮合并多发性硬化患者2例，发生率仅为0.1%，仍高于对照组的发生率0.01%(OR=1.65，95%CI0.34～8.22)；最终得出天疱疮与某些神经疾病包括痴呆症、帕金森病和癫痫存在关联的结论。由于抗桥粒芯糖蛋白既存在于上皮细胞表面又可在中枢神经系统中表达，上皮细胞和神经元细胞间发生交叉反应的假设并不能很好的解释两者的关联性，因而推测不同种族间的遗传易感性可能是天疱疮与帕金森病等神经系统疾病显著相关的原因之一，需要更深入的研究证实两者是否存在关联的分子基础；但此研究未能明确天疱疮和多发性硬化症的相关性，需要更大样本量进一步纵向研究验证结论[7]。在临床工作中对于天疱疮患者，应当像大疱性类天疱疮患者一样[8]，评估其是否合并神经系统疾病，并应早期干预治疗。建议多学科联合治疗天疱疮患者有助于解决复杂的合并症，以保证最大程度地减少天疱疮患者的住院率和死亡率[5]。

3 血液系统疾病

除上述疾病外，天疱疮还可合并血液系统疾病，包括血液系统肿瘤、血友病等。Kridin等[9]通过纳入1985例天疱疮患者和9874例对照组人群，应用Charlson合并症指数(Charlson comorbidity index)对天疱疮患者和对照组人群合并症情况进行积分评价，并将积分定义为无(0分)、轻度(1～2分)和严重(3分)，结果显示伴有严重合并症的天疱疮患者发生率53.4%，明显高于对照组41.1%(P<0.01)；应用免疫抑制药物治疗后的天疱疮患者仍与慢性白血病呈显著相关，与急性白血病、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生异常综合征及真性红细胞增多症却无明显相关性。考虑一方面是恶性肿瘤可能诱导组织损伤，导致先前从免疫系统隐藏的天疱疮抗原暴露，继发自身免疫反应，即表位扩散现象；另一方面由于天疱疮慢性持续性炎症反应可能造成凋亡细胞产生抵抗，在环境变化等因素影响下，诱导肿瘤发生了突变，从而促进肿瘤的形成和发展[9]。但Hsu等[5]对美国87 039 711例住院患者进行横断面队列研究，发现天疱疮患者仅与白血病(OR=1.56，95%CI1.08～2.24)和非霍奇金淋巴瘤(OR=1.52，95%CI1.15～2.03)相关，与其他系统肿瘤未见明显相关性。目前已证明AIBDs产生的自身抗体是获得性血友病(Acquired haemophilia,AHA)的危险因素，大约20%的AHA与自身免疫性疾病相关，Maglie等[10]报道了PV患者在临床缓解期并发AHA的病例，推测糖皮质激素减量过程可能会触发AHA，并认为AHA可能是AIBDs的一种潜在致死并发症，建议皮肤科医生在临床工作中，对AIBDs患者进行随访期间注意监测活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)的变化，以便于天疱疮患者尽早诊断为AHA及更好的改善预后。

4 自身免疫性疾病

天疱疮作为一种自身免疫性疾病，也可同时并发其他免疫性疾病，如皮肌炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿关节炎、斑秃、甲状腺疾病等。天疱疮合并皮肌炎(dermatomyositis，DM)较少见，Patsatsi等[11]通过对已发表的14篇天疱疮合并皮肌炎的报道进行回顾性分析，发现天疱疮合并DM无明显性别差异，14例中仅4例天疱疮患者合并无肌病性皮肌炎，2例合并恶性肿瘤包括结肠癌和胃癌；分析天疱疮合并DM的机制可能与药物有关，药物可以充当半抗原，改变抗原结构蛋白进而影响角质形成细胞间的黏附结构，破坏真表皮连接，导致水疱的发生，但是否与潜在的环境因素相关尚未能明确。来自台湾的研究发现1998例天疱疮患者中共计13例合并系统性红斑狼疮(system lupus erythematosus，SLE)，发生率为0.65%(OR=2.68，95%CI1.88～10.6)，最终得出天疱疮与SLE具有显著相关性的结论[4]。天疱疮和SLE患者通常具有多个抗原的自身抗体，这表明表位扩散现象可能在发病过程中起到重要作用，自身抗体在炎症过程中可以暴露靶抗原，诱发进一步的自身免疫反应。通过荟萃分析显示天疱疮合并SLE与B细胞驱动机制显著相关，但具体发病机制仍不清[12]。Chiu等[4]通过大规模台湾人群研究发现，与对照组相比，天疱疮患者除更有可能合并银屑病、SLE外，还可能易合并干燥综合征和斑秃等免疫性疾病，但天疱疮易合并斑秃或干燥综合征仅在女性患者中具有显著性，具体原因不清。台湾的研究显示，1998例天疱疮患者中共计12例合并斑秃，发生率为0.6%(OR=2.68，95%CI1.26～5.67)，分析结果认为天疱疮与斑秃有显著相关性[4]。来自加拿大的一项横断面研究，通过数据统计分析认为天疱疮患者较一般人群发生甲状腺功能减退、炎症性肠病和糖尿病的概率高[13]。Parameswaran等[14]通过横断面研究和荟萃分析发现PV患者合并类风湿关节炎、甲状腺疾病和1型糖尿病的发生率明显高于普通人群，考虑两者之间可能存在共同的遗传因素，这可能是免疫性疾病易感性的发病基础。

5 肿瘤

副肿瘤型天疱疮(paraneoplastic pemphigus, PNP)属于天疱疮的少见类型，发生率约占天疱疮的5%，最显著的临床特征为严重的口腔黏膜损害；几乎所有的PNP患者与肿瘤相关，伴有已知或潜在的良性或恶性肿瘤，在亚洲最常见的肿瘤是Castleman病[15]。

PNP被认为是一种隐匿性肿瘤，与基础肿瘤相关，其中最常见的是血液系统恶性肿瘤[16]。Ouedraogo等[17]纳入144例PNP患者进行回顾性研究，发现PNP患者合并恶性血液肿瘤(hematological malignancies, HMs)伴有高死亡率，死亡率约为57%，以非霍奇金淋巴瘤(52.78%)、慢性淋巴细胞白血病(22.92%)、Castleman病(18.6%)和系统恶性肿瘤(5.7%)为主，大多数患者在确诊为恶性血液肿瘤相关性PNP后的第一年内死亡，且PNP合并HMs死亡率极高。Ito等[18]报道了首例B细胞慢性淋巴细胞白血病(B-cell chronic lymphocytic leukemia, B-CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma, SLL)相关性PNP患者。Taintor等[19]报道了CLL相关的IgA-PNP天疱疮的病例，推测发病机理可能是肿瘤细胞异常调节细胞因子如上调白介素-6等，从而诱导自身抗体产生而致病。Kridin等[9]通过对2004-2012年的1985例天疱疮和9847名对照人群比较17种恶性肿瘤的发生率，结果发现天疱疮合并食管癌(OR=2.90，95%CI1.1～7.4)和喉癌(OR=2.0，95%CI1.0～4.1)发生率明显高于对照组，天疱疮与其他恶性肿瘤间无明显相关性；提示临床医生对于天疱疮患者应当警惕喉部和食道恶性肿瘤的发生，避免延误治疗。Wang等[20]对58例PNP患者进行肌力等级和实验室检查，发现39%的PNP患者患有肌无力，其中35%患者被诊断为重症肌无力(myasthenia gravis，MG)，因此认为MG是PNP的并发症；伴有呼吸困难症状的PNP患者体内抗乙酰胆碱受体(autoantibodies against acetylcholine receptor,AchR)及抗乙酰胆碱酯酶受体(acetylcholinesterase,AChE)均显著表达，MG合并PNP具体发病机制有待进一步研究。

6 其他

天疱疮作为一种慢性炎症性皮肤病，还可诱发呼吸系统疾病如间质性肺炎。天疱疮治疗时使用糖皮质激素可产生库欣综合征、骨质疏松等不良反应。

天疱疮合并间质性肺炎(interstitial lung disease，ILD)罕见，Bai等[21]报道了1例女性PV患者合并ILD，自行停用泼尼松后PV复发，2个月后被确诊为合并ILD，因而推测PV病情加重或者复发可能是导致合并ILD的直接原因，PV合并ILD对糖皮质激素治疗反应良好，预后相对较好；研究还发现血清铁蛋白和白介素18水平与PV合并ILD患者的病情活动度平行，但具体发病机制尚不明确。Hsu等[5]通过对美国87039711例住院患者进行横断面研究，发现与天疱疮患者合并症呈强相关的疾病分别为库欣综合征(OR=17.23，95%CI2.16～2.98)、肾上腺功能不全(OR=4.08，95%CI1.71～9.73)、黏膜炎(OR=17.19，95%CI7.73～38.22)、疱疹病毒感染(OR=7.98，95%CI3.62～17.62)、真菌感染(OR=4.02，95%CI2.46～131.88)及汗腺炎(OR=5.34，95%CI1.33～21.43)，且伴有并发症的天疱疮患者死亡率明显高于非伴合并症者，需要引起临床工作者对天疱疮患者合并症的警惕。Chovatiya等[22]通过对美国2006-2012年4506例天疱疮和8864例BP患者进行横断面研究，经多变量逻辑回归分析天疱疮患者与骨量减少(OR=2.20，95%CI1.59～3.05)与骨质疏松(OR=2.54，95%CI2.16～2.98)、骨软化(OR=29.7，95%CI4.05～217.83)、病理性骨折(OR=1.52，95%CI1.22～1.88)相关；与BP患者合并症对比，发现天疱疮发生骨量减少、骨质疏松和骨折的机率更高；并且还发现长期使用糖皮质激素的天疱疮患者发生骨质疏松和骨折的机率最高，尤以尺骨和桡骨为骨折高发部位。此外，Heelan等[23]还通过对天疱疮患者横断面分析发现，除上述合并症外，天疱疮还可合并克罗恩病、白癜风、白内障、青光眼、心脏病等疾病[24-26]，具体发病机制尚不清楚，需进一步探究。

7 结语

综上所述，天疱疮好发于中年人，天疱疮疾病本身及治疗可能并发多系统疾病。这提醒医生和患者应充分认识天疱疮的并发症，争取早期发现和预防，必要时多学科综合治疗，改善患者的预后，延长患者的寿命。但天疱疮众多合并症的发病机制还有待进一步研究。