系统性红斑狼疮并药物性肝损伤及带状疱疹1例临床药学监护

吕亚新 范攀越 罗蔓菲

系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一种弥漫性、全身性自身免疫性疾病，可累及皮肤黏膜、骨骼肌肉、肾脏、中枢神经系统，以及肺、心脏、血液等多个器官和系统[1]。由于在SLE治疗过程中广泛使用激素、免疫抑制剂等，使得该病患者感染性疾病的发生几率大大增加[2]。带状疱疹是由水痘-带状疱疹病毒引起的，患者一般先感染水痘-带状疱疹病毒，该病毒持久潜伏于脊髓后根神经节的神经元中，在一些诱发因素(如劳累、免疫力低下)的影响下，该病毒再次活动而发生带状疱疹[3]。药物性肝损伤(Drug-induced liver injury，DILI)是指在药物使用过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及代谢产物的过敏反应所致的疾病，也称为药物性肝炎[4]。本研究患者长期服用免疫抑制剂致免疫力低下引起病毒感染，同时合并乙肝，伴肝损伤，因此，临床药师为其提供全程药学监护，进行用药教育，确保用药安全，并对药学监护进行分析总结，以期为临床合理用药提供参考。

1 病例资料

患者，女，44 岁，身高159cm，体质量67kg，体质指数26.5kg/m2。主诉：1年前无明显诱因出现双手近端指间关节疼痛，口服中药后疼痛缓解，随后出现全身疼痛，碰触皮肤后即感疼痛加重，9 个月前出现发热，体温最高至39℃，伴口腔溃疡，经治效果欠佳，反复出现，8 个月前外院查血三系减少，多项自身抗体阳性，诊断系统性红斑狼疮，予“甲泼尼龙片、环孢素”等治疗，热退，全身疼痛减轻后出院，后因胃部不适停用环孢素，并自行将甲泼尼龙片减量。4 个月前病情反复，再次出现全身疼痛不适，复查多项自身抗体阳性，加用“来氟米特片20mg，qd”，症状无明显缓解，后在我院调整治疗，病情稳定后出院，院外服用“甲泼尼龙片 24mg，qd；来氟米特片20mg，qd；硫唑嘌呤片 50mg，bid；兰索拉唑肠溶胶囊30mg，qd；碳酸钙D3 片（Ⅱ）500mg，qd；双嘧达莫片50mg，tid”。3 个月前激素减为16mg，qd，1月前减为12mg，qd，病情相对平稳，2015年12月6日出现腹部皮肤疼痛，左腹部疱疹，查谷丙转氨酶（ALT）870U/L，谷草转氨酶（AST）500U/L，门诊以“系统性红斑狼疮”收住院。入院查体：T 36.5℃，P 70 次/min，R 20 次/min，BP 102/86mmHg，入院诊断：①系统性红斑狼疮急性加重；②带状疱疹；③急性肝损伤。

2 主要治疗过程

患者SLE 诊断明确，抗核抗体均质型1∶320、抗核小体抗体（+）、抗ds-DNA 抗体（+）、抗组蛋白抗体（+）、抗U1-snRNP 抗体（+）、SSA/Ro60kD(+)、SSA/Ro52kD（+），继续给予甲泼尼龙片 12mg，qd，停用来氟米特片，查生化：ALT 932U/L、AST 832U/L、谷氨酰转移酶（GGT）223U/L、补体C3 0.66g/L；肝功能明显异常，考虑药物引起急性肝损伤可能性大。查体：库欣面容，心肺听诊未闻及明显异常，腹部饱满，左腹部皮肤至肋间可见束带状疱疹分布，触摸时疼痛感加重，双下肢无水肿。给予双嘧达莫片50mg，tid；碳酸钙D3 片（Ⅱ）500mg，qd；0.9%氯化钠注射液250ml+注射用更昔洛韦250mg，ivgtt，bid；双环醇片50mg，tid；5%葡萄糖注射液100ml+异甘草酸镁注射液100mg ivgtt，qd；0.9%氯化钠注射液100ml+牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物注射液6ml ivgtt，qd。入院第23 天病情平稳，复查肝功能基本正常，带状疱疹治愈，患者出院。

3 药学监护要点

3.1 免疫抑制剂的停用及激素的使用患者长期使用激素、免疫抑制剂，免疫力低下，出现带状疱疹病毒感染，疼痛剧烈。来氟米特在肠胃粘膜和肝脏中迅速转变为活性代谢产物 A771726（M1），其在人体内的t1/2为15～18d，药物浓度持续时间长，保障了药物疗效的稳定，但同时也导致不良反应消退减慢[5]，其较常见的不良反应为一过性ALT 升高及白细胞计数下降，患者入院查ALT 870U/L，AST 500U/L，考虑药物性肝损伤，患者目前临床症状稳定且无明显的内脏损害，根据系统性红斑狼疮诊断及治疗指南，SLEDAI 评分<10 分，为轻型SLE，通常中度活动性SLE 免疫抑制剂的使用是必须的，权衡利弊为防止加重感染，暂停用免疫抑制剂来氟米特片。查阅文献得知，甲泼尼龙用于带状疱疹病毒的治疗，不但具有一定的抗炎作用，而且对下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响也不大[6]。继续服用甲泼尼龙片12mg，qd。相关药学监护为：①结合人体正确的激素分泌规律，嘱患者早晨8∶00 服药，减少不良反应发生。用药严格遵循原则：足量、足疗程、缓慢减量、长期维持[7]。系统性红斑狼疮诊断及治疗指南指出，对于轻型SLE，小剂量激素(泼尼松≤10mg/d)有助于控制病情，与医师讨论本患者疾病处于非狼疮活动期，可适当激素减量，住院10d 后减量为8mg，qd，维持治疗。②预防感染。患者本身已感染带状疱疹病毒，服用糖皮质激素可使机体免疫功能下降而继发感染，嘱患者避免受凉感冒。③精神症状及心理疏导。应用糖皮质激素可导致患者出现兴奋、失眠、躁狂等症状，嘱陪护加强看护。

3.2 更昔洛韦的药学监护《国家药品处方集：化学药品与生物制品卷》推荐带状疱疹的抗病毒治疗一般疗程为7d，更昔洛韦作为2-脱氧嘌呤核苷衍生物，具有广谱抗病毒作用，可通过竞争性抑制病毒DNA 聚合酶及终止病毒DNA 延长，达到抑制病毒复制的目的，是目前临床治疗带状疱疹性角膜炎（HZK）常用的抗病毒药物之一[8]。更昔洛韦的主要排泄途径是经肾小球滤过和肾小管分泌以原型药物排泄，患者入院查血肌酐62μmol/L，肌酐清除率正常，无肾功能减退现象，按照成人患者用药入院给予0.9%氯化钠注射液250ml+注射用更昔洛韦250mg ivgtt，bid，疗程7d，同时外涂炉甘石洗剂保持干燥以预防皮肤破溃继发感染。更昔洛韦最常见的不良反应是骨髓抑制，主要是中性粒细胞和血小板减少，严重的会引起出血和感染等，中枢神经系统异常的发生率约5%，主要临床症状是：精神异常、紧张、震颤、头痛、失眠等，严重的还可发生昏迷、神志不清、抽搐等；消化系统主要的不良反应：出血、恶心、呕吐、腹痛、食欲减退、肝功能异常等。嘱护士缓慢静滴，嘱患者用药期间摄入充足水分，且充分告知患者上述不良反应，嘱其密切自我监测，入院第11 天左腹可见一束带状疱疹分布，局部已结痂，双下肢无水肿，述其疼痛感明显减轻。

3.3 抗神经痛药物的药学监护牛痘疫苗致炎兔皮提取物作为近年来应用较广的生物提取物制剂，主要成分为牛痘病毒活疫苗感染后的家兔皮肤提取出的非蛋白活性物质，具有修复受损神经、平衡神经功能、镇痛、免疫调节等多重功效，在带状疱疹相关性疼痛方面有广泛的应用[9]。用药：0.9%氯化钠注射液100ml+牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物注射液6ml ivgtt，qd，用药未结束，患者出现双手肿胀、胸闷、心慌等不适，考虑药物过敏，立即停用。测血压、心率，观察0.5h，未再出现不适。临床药师随即查阅相关资料，及时对患者进行不良反应的科普，疏导患者心理负担，帮助患者积极配合治疗，更改为“甲钴胺 0.5mg +0.9%氯化钠注射液 100ml，ivgtt，qd，口服加巴喷丁胶囊0.1g，tid”。临床药师查阅资料[10]，注射用甲钴胺说明书中规定该药的正确给药途径应为肌内注射或静脉注射，但该药在临床使用过程中，存在着经验性静脉滴注的用法，建议医师静注或肌注，医师未采纳，建议临床医师选择避光静滴的方法，具体操作如下：①药液瓶应选择深色避光袋保护；②输液器应选择避光输液器；③尽量将室内光线调暗（如拉上窗帘、关闭照明灯等），医师采纳。加巴喷丁胶囊其不良反应为中枢神经系统症状（如头晕、嗜睡、共济失调等）和胃肠道症状（如恶心、呕吐等），嘱患者在服药期间自我监测是否有上述症状，有异常情况及时告知医师与药师，以便恰当处理。

3.4 护肝药物的药学监护患者入院第1 天，门诊查ALT 870U/L，AST 500U/L，给予双环醇片50mg，tid；5%葡萄糖注射液100ml+异甘草酸镁注射液100mg，ivgtt，qd；入院第6 天ALT 843U/L、AST 317U/L，入院第13 天ALT 832U/L、AST 511U/L；感染科会诊，目前化验肝功显著异常，以ALT 升高为主，STB、TBA、GGT 正常，考虑肝损伤类型为肝细胞损伤为主，建议给予双环醇、异甘草酸镁、水飞蓟宾胶囊应用，停用部分保肝药物（注射用还原型谷胱甘肽、注射用硫普罗宁、葡醛内酯片），医嘱用药：5%葡萄糖注射液100ml+异甘草酸镁注射液100mg，ivgtt，qd；水飞蓟宾胶囊70mg，tid；双环醇片50mg，tid；异甘草酸镁注射液是甘草酸进行碱催化及异构化而形成的甘草酸异构体，是新型抗炎类保肝药物，具有较强的抗炎、保护肝细胞膜、解毒、抗生物氧化及改善肝功能作用[11]，常见不良反应为心悸，恶心、呕吐，荨麻疹，药物热等，罕见发生过敏性休克及加重肝损伤，嘱护士及患者用药过程中密切观察，发现不良反应，立即停药，及时对症处理，入院第17 天ALT 111U/L、AST 116U/L，肝功能明显好转，证实治疗有效，建议医师更换异甘草酸镁注射液为口服甘草酸二胺肠溶胶囊，医师采纳。

4 讨论

药师在患者住院期间集中关注了糖皮质激素的阶梯治疗、保肝药物的用药调整、抗神经痛药物的不良反应监护，同时通过用药教育提高患者用药依从性，减少用药风险。就该患者而言，临床药师对其的监护应不仅仅局限于住院期间，还需继续关注患者出院后肝功能的转归，系统性红斑狼疮的维持治疗，患者出院时，临床药师对其出院带药和生活方式进行详细指导，特别是对重点药物的使用进行强化教育，同时加强与患者的联系，认真落实具体的随访计划。在患者治疗中，充分发挥了临床药师在药学治疗中的优势和作用，使得临床药师成为临床治疗中不可或缺的一员。