他克莫司血药浓度的影响因素研究进展

吴 凡，李 特

(云南省阜外心血管病医院药剂科，昆明 650000)

他克莫司(tacrolimus，TAC)作为CYP3A4和药物转运体P糖蛋白的代谢底物，通过钙调磷酸酶发挥免疫抑制作用，是目前临床常用于自身免疫性疾病、实体器官移植抗排异反应的一线治疗药物[1]。他克莫司在临床应用过程中治疗窗窄，受基因多态性影响大，个体差异大，可与多种药物发生药效学或药动学的相互作用，临床应用时需重点监测血药浓度，并根据患者具体情况调整他克莫司用量，监护用药安全。目前关于他克莫司血药浓度各方面影响因素的研究多为回顾性研究、Meta分析等。本文通过查阅、总结近年来国内外相关文献结果，探讨他克莫司血药浓度的影响因素，为临床合理分析他克莫司血药浓度变化原因提供参考。

1 生理因素

1.1 年龄

研究发现[2-3]，年龄因素对他克莫司血药浓度的影响显著。给予相同剂量的他克莫司，儿童检出血药浓度低于成人，且随着患儿年龄增大，达到目标血药浓度所需的给药剂量逐渐减少，学龄前期标准化血药浓度低于学龄期。相同目标血药浓度水平时，儿童他克莫司用量通常为成人剂量的1.5～2倍。从代谢角度考虑，他克莫司主要通过细胞色素酶系代谢，儿童和青少年的肝药酶表达水平高于成人，在1岁时达成人水平的120%[4]。肝药酶的高水平表达能引起药物代谢速率加快，低龄儿童血药浓度较成人和大龄儿童偏低。在基础条件允许的前提下，推荐临床给予年龄较小的患者稍大剂量的他克莫司，可更快达到有效治疗浓度。

1.2 性别

他克莫司治疗肾病综合征患者的相关数据回顾性分析显示，女性应用他克莫司剂量标准化血药浓度低于男性，女性所需给药剂量高于男性，提示性别会影响他克莫司血药浓度。考虑与不同性别的生理差异相关，如女性细胞色素酶系表达高于男性[5]，这一生理特征可加快药物在女性体内的代谢，导致相同剂量下女性的他克莫司血药浓度低于男性。

1.3 病理生理指标

他克莫司在体循环中与血红细胞结合率较高。朱丽丽等[6]研究发现，红细胞比容低时，他克莫司血药浓度升高。肝脏和肾脏是他克莫司的代谢器官。总胆红素与他克莫司血药浓度呈正相关，尿素氮、尿酸、谷草转氨酶、总蛋白和白蛋白对他克莫司血药浓度也有影响[6]。但也有研究发现[5]，红细胞计数、红细胞比容、血清白蛋白、肝肾功能等指标与他克莫司血药浓度无显著相关性。提示以上病理生理指标与他克莫司血药浓度的相关性可能受基础疾病的影响。其他病理生理指标与他克莫司血药浓度的相关性有待进一步研究。

1.4 水肿

他克莫司的吸收部位主要位于胃肠道上部，受细胞色素P450酶系和P糖蛋白活性影响。胃肠道水肿患者CYP3A4酶活性低，口服他克莫司吸收不完全，因此给予水肿患者正常剂量他克莫司时通常有效血药浓度偏低。P糖蛋白多存在于肠上皮细胞中，是一种ATP依赖的细胞膜转运蛋白,可与细胞内药物结合并将药物泵出胞外。他克莫司作为脂溶性药物在水肿患者组织内分布容积相对较小，在细胞外液中游离多，大量游离的他克莫司与P糖蛋白结合后被泵出胞外，清除率增高，临床常表现为水肿患者他克莫司血药浓度较正常人偏低[7]。

2 给药剂量

他克莫司血药浓度与给药剂量存在直接关系。研究发现[8]，日服用剂量小于4 mg的患者首次监测血药浓度时，约56.4%的患者初次测量值低于目标血药浓度，9.1%的患者初次测量值高于目标血药浓度。临床应从小剂量开始给予他克莫司，以保证大部分患者逐渐达到目标血药浓度且减少不良反应。

3 合并用药

3.1 他克莫司与三唑类抗真菌药

他克莫司通过阻断钙调磷酸酶抑制T细胞和B细胞激活，从而发挥免疫抑制作用。长期用药易继发侵袭性真菌感染，常用三唑类抗真菌药，如氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑进行抗感染治疗。CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4是三唑类抗真菌药的主要代谢酶。研究发现[9]，三唑类抗真菌药影响他克莫司代谢主要与CYP2C19基因多态性相关。

根据相关文献报道[9]，建议伏立康唑、泊沙康唑与他克莫司联合使用时，起始剂量减至原剂量的1/3。合用伊曲康唑的48 h内，他克莫司药动学即发生变化。建议减少伊曲康唑1/2的剂量并监测血药浓度、调整剂量。口服氟康唑时联用他克莫司可导致他克莫司血药浓度增至5倍；静脉使用氟康唑时联用他克莫司对他克莫司血药浓度影响不大。建议口服氟康唑并联用他克莫司时，密切监测他克莫司血药浓度，减少药物合用引起的肾毒性。

3.2 他克莫司与质子泵抑制剂

服用他克莫司易致胃肠道不良反应(如腹泻、恶心，常见胃肠炎症、穿孔、溃疡、出血等)，合用质子泵抑制剂可减轻消化系统负担，减少不良反应。常用质子泵抑制剂的主要代谢酶为CYP2C19和CYP3A4，通过影响酶活性影响他克莫司血药浓度。

研究发现[10]，部分特异性患者联用他克莫司与奥美拉唑、兰索拉唑后，他克莫司血药浓度升高的原因与CYP2C19、CYP3A5基因多态性相关，且慢代谢基因型患者他克莫司血药浓度高于其他代谢基因型患者。雷贝拉唑代谢较少依赖肝药酶，故多认为雷贝拉唑与他克莫司相互作用较小，对他克莫司血药浓度影响不大，可与他克莫司联用。但也存在CYP2C19和CYP3A5慢代谢基因型患者联用他克莫司与雷贝拉唑时，他克莫司血药浓度升高的报道[11]。泮托拉唑与他克莫司相互作用临床数据有限，但均提示不会对他克莫司血药浓度造成影响，缺少大样本人群对代谢酶基因进行研究。

3.3 他克莫司与含五味子中药制剂

五味子为木兰科植物五味子的干燥成熟果实，具有收敛固涩、益气生津、补肾宁心的功效，常见中成药制剂有五酯胶囊、五味子片等。研究提示[12]，五酯胶囊联用他克莫司时，测得他克莫司清除率是未联用的73.6%。推测五味子制剂影响他克莫司清除率的原因如下：① 五味子活性成份五味子甲素可竞争性抑制CYP3A5酶结合位点，减少他克莫司的代谢。② 五味子活性成份五味子乙素通过抑制肠道上皮细胞的药物转运体P糖蛋白，抑制他克莫司外排，增加他克莫司吸收，降低他克莫司代谢速率，提高他克莫司生物利用度和血药浓度[13-14]。目前临床常合用他克莫司与五酯胶囊，用于减少他克莫司使用量，达到目标血药浓度的同时为患者减轻经济负担。

3.4 他克莫司与糖皮质激素

临床常用他克莫司与糖皮质激素治疗难治性肾病综合征、重症紫癜性肾炎等，能减少蛋白尿，缓解疾病症状[15]。糖皮质激素是CYP3A酶诱导剂，能增强P糖蛋白活性，他克莫司作为CYP3A酶和P糖蛋白的代谢底物，两种药物合用时会使他克莫司血药浓度降低。研究发现[8]，不同个体联用糖皮质激素与他克莫司，血药浓度波动较大，糖皮质激素剂量与达目标血药浓度时所需他克莫司的剂量呈正相关，但他克莫司血药浓度与治疗效果无明显相关性。尽管如此，仍推荐临床在联用他克莫司和糖皮质激素时进行血药浓度监测，尤其是停用糖皮质激素可能导致他克莫司血药浓度升高，监测他克莫司血药浓度主要用于减少不良反应。

3.5 他克莫司与金水宝胶囊

金水宝胶囊为人工发酵冬虫夏草菌粉制剂，包含肝糖、麦角甾醇等化学成份，富含氨基酸、维生素，临床上用于治疗慢性肾功能不全、免疫功能调节等，具有较好疗效。魏传梅等[12]研究百令胶囊和金水宝胶囊对他克莫司代谢的影响，发现百令胶囊对他克莫司代谢无影响，金水宝胶囊可提高他克莫司清除率1.2倍，影响其清除率的具体原因待后续开展研究。

3.6 他克莫司与其他药物

周艳等[4]研究结果提示，他克莫司合用降压药中的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类、钙通道阻滞剂类可使他克莫司血药浓度升高，合用血管紧张素转化酶抑制剂类药物对他克莫司血药浓度影响不大。抗菌药物对他克莫司血药浓度也存在一定影响。左氧氟沙星可以使他克莫司的生物利用度增加25%[16]。大环内酯类如阿奇霉素、克拉霉素与他克莫司联用后，他克莫司血药浓度突然升高，停用大环内酯类抗生素后他克莫司血药浓度降低，可能与药物影响CYP酶代谢有关，但具体机制尚未明确[17]。

4 基因多态性

肝脏是他克莫司代谢的主要场所。研究表明[18]，肝药酶CYP3A4和CYP3A5是他克莫司进行脱甲基代谢的主要肝药酶。理论上，CYP3A4和CYP3A5的基因多态性能影响不同基因型人群他克莫司的代谢状态。研究发现[19]，CYP3A5的基因多态性对他克莫司的代谢影响明确，而CYP3A4的基因多态性对他克莫司代谢的影响尚无明确结论。

4.1 CYP3A5基因多态性

CYP3A5是他克莫司在人体内代谢中最主要的肝药酶，CYP3A5*3(rs776746)是目前公认的影响CYP3A5基因多态性的单核苷酸多态性位点，CYP3A5*3等位基因突变频率在我国汉族人群中高达72.17%[6]。研究发现[20]，CYP3A5*3GG基因型患者只需CYP3A5*3AA、CYP3A5*3AG基因型患者一半的他克莫司用量即可达到目标血药浓度。原因可能与CYP3A5(rs776746)位点单核苷酸多态性由A突变为G，RNA转录时提前出现终止密码子，小分子RNA降解，翻译出的蛋白片段不具功能，致使CYP3A5*3GG基因型患者不能正常表达酶活性的CYP3A5肝药酶蛋白有关[18-20]。对特发性膜性肾病、终末期肾病、肾移植术后等使用他克莫司患者进行基因多态性研究[19]，发现CYP3A5*1/*1和CYP3A5*3/*1基因型患者他克莫司清除率是CYP3A5*3/*3基因型患者的1.86倍和1.57倍，携带CYP3A5*1/*1基因型和CYP3A5*3/*1基因型的患者需要增加1.5～2倍剂量的他克莫司才能达到与CYP3A5*3/*3基因型患者相同的目标血药浓度。

4.2 CYP3A4基因多态性

对CYP3A4基因多态性研究较多的单核苷酸多态性位点是CYP3A4*22。研究发现[21]，CYP3A4*22携带者在达到目标血药浓度时需要的剂量低于未携带者，但是CYP3A4*22在亚洲人群中突变率仅4.3%，普遍认为该位点的研究结果对亚洲人群参考价值不高。CYP3A4(rs2242480)是东亚人群中突变频率较高的单核苷酸多态性位点，在我国汉族人群中突变率为22%～37%[22]。研究表明[23]，CYP3A4(rs2242480)*1G突变可以增强CYP3A4酶活性。杜雯雯等[24]研究发现，CYP3A4(rs2242480)*1/*1G和*1G/*1G基因型携带者达到目标血药浓度时所需的给药剂量高于未携带者。CYP3A4(rs28371759)和CYP3A4(rs4646437)也是他克莫司血药浓度影响研究中涉及的可能与他克莫司血药浓度变化有关的CYP3A4基因多态性位点，并未获得一致性的研究成果。也有研究提示[23]，CYP3A4*18B和CYP3A4*1B基因多态性单独对他克莫司血药浓度没有影响，推测是由于CYP3A5*3的连锁不平衡引起，起作用的主要还是CYP3A5*3[22-24]。

4.3 CYP3A7基因多态性

研究发现[23]，CYP3A7(rs2257401)和CYP3A7(rs10211)对肾移植患者他克莫司药动学存在一定影响，rs2257401C和rs10211G非携带者他克莫司血药浓度大约是携带者的2倍，推测该变化与基因突变体导致CYP3A7的高表达有关。

4.4 MDR1基因多态性

P糖蛋白是由耐药基因MDR1编码表达的、影响药物代谢的重要蛋白，人体各个器官均有表达，作用即与底物结合，将底物转运至细胞膜外。他克莫司是P糖蛋白的代谢底物，其血药浓度理论上会受到耐药基因MDR1多样性的影响。一项肾移植患者MDR1多基因型对他克莫司血药浓度影响的研究提示[25]，杂合型MDR1C1236T他克莫司血药浓度高于野生型44.4%，MDR1G2677TG/G型肾移植患者的他克莫司谷浓度/剂量值较携带MDR1G2677T等位基因的患者低。《药物代谢和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)》中关于我国人群他克莫司推荐给药剂量也是基于MDR1C1236T和MDR1G2677T计算[26]。关于MDR1C3435T基因多态性的研究提示[27]，肝移植患者术后1周TT型受者他克莫司谷浓度/剂量值高于CC型和CT型受者，随着术后时间延长该变化逐渐消失。MDR1基因多态性对他克莫司血药浓度影响不明确，可能与CYP3A5影响他克莫司代谢权重更大，MDR1基因多态性表现被掩盖有关[28]。

4.5 POR*28基因多态性

研究显示[29]，在肾移植术后，POR*28(rs1057868)等位基因携带者他克莫司谷浓度/剂量值低于未携带者。张晶晶[30]研究显示，在CYP3A5表达者中，POR*28CC型携带者体内他克莫司暴露量比POR*28T突变者高1.53～1.64倍，提示POR*28基因多态性通过影响CYP3A酶活性影响他克莫司在体内的暴露量。

综上所述，应用他克莫司时需要根据患者的年龄、性别、病理生理状况、药物联用情况等给予个体化治疗。临床药师尤其要关注患者在联用他克莫司与三唑类抗真菌药、大环内酯类抗生素、质子泵抑制剂、糖皮质激素、五味子制剂和金水宝胶囊等药物后他克莫司血药浓度的变化情况。条件允许的患者可以进行相关基因多态性的检测，检测结果为快代谢基因型患者可增加初始服用剂量，慢代谢基因型患者可减少初始服用剂量。采取个体化精准用药，避免因药物浓度不足达不到理想的治疗效果，或因药物浓度过高产生不良反应，使患者获得最优的治疗效果。