阻塞性睡眠呼吸暂停与脑小血管病的研究进展

明 宣 杨 樟 楚 兰△

1）贵州医科大学神经病学教研室，贵州 贵阳 550004 2）贵州医科大学附属医院，贵州 贵阳 550004

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是神经系统最常见的病理现象，临床上大部分患者没有任何症状，多隐匿起病，缓慢发展，CSVD 引起的缺血性脑梗死约占缺血性脑卒中的25%，且是血管性痴呆的最常见病因［1］，目前其具体病理机制尚不明确。阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive sleep apnea），OSA指睡眠中反复出现部分性或完全性的气道阻塞，导致睡眠中间歇性呼吸停止和通气不足的疾病，常常表现为睡眠时响亮的或不规则的鼾声、日间嗜睡、晨起时头痛及疲惫等［2］。流行病学调查显示，全球约10 亿成年人患有OSA，而尤以我国受累人群数量最多，达1 亿7 千万人，约每10 人即有1 人患有OSA［3］。

对于脑小血管病的预防，最有效的方式便是对于其危险因素的及早干预。除了常见的如高血压、糖尿病、吸烟等可干预危险因素外［4］，OSA 容易被忽视。所以，探讨OSA 与脑小血管病的关系对于脑小血管病的病因学研究尤为重要。

1 脑小血管病概述

CSVD 是大脑小穿支动脉，毛细血管，甚至小静脉的疾病，可导致多种病变，这些病变在病理检查、MRI 和CT 的大脑成像中可见。在影像学上，典型的CSVD包括白质高信号病变（white matter change，WMC）、腔隙性梗死、微出血（cerebral microbleeds，CMB）、浅表铁沉积、血管周围间隙（perivascular space，PVS）扩大、微梗死和脑萎缩。CSVD 病程多呈慢性隐匿的特点［5］。目前国内外对CSVD的共识表明CSVD 是一个动态性、复杂性的全脑性疾病，其危险因素主要包括高血压、高血糖、衰老、吸烟、高同型半胱氨酸、高脂血症等，且与脑卒中（包括出血性和缺血性脑卒中）、痴呆和死亡的风险增加有关［6］。目前CSVD尚无特异性治疗方案，需进一步深入研究，开发出有效的治疗手段。而随着中国逐步进入老龄化社会，CSVD越来越受到人们的关注。

2 阻塞性睡眠呼吸暂停概述

人类约有1/3的时间在睡觉。现今睡眠不再被认为是被动的和同质的状态，而是理解为由复杂且不断变化的大脑活动、行为和生理状态组成的周期。根据美国睡眠医学学会制定的睡眠脑电图指南，大脑的睡眠活动可分为快速眼动睡眠（rapid eye movement，REM）和非快速眼动（non rapid eye movement，NREM）睡眠［7］。REM 睡眠期的持续时间和强度随着睡眠的进行而增加，但相对于NREM期其总的时间更短，一般来说，REM期在一夜睡眠中大致占20%～25%，一般主要在睡眠的后半段分散为3～6次出现［8］。

OSA 是由于完全或部分气道阻塞而导致睡眠中间歇性呼吸停止。反复的呼吸暂停和通气不足会导致间歇性低氧血症，高碳酸血症，微觉醒和睡眠不足。OSA诊断金标准为多导睡眠脑电监测（polysomnography，PSG），根据呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI），AHI 在5～15 次/h、16～30 次/h 及＞30 次/h 对应地OSA 被分为轻度、中度及重度OSA［2］。在一项流行病学调查中，女性中度至重度睡眠呼吸障碍（＞15次/h呼吸暂停低通气事件）的发生率为23.4%，男性则为49.7%［9］。此外，很多学者根据OSA 的呼吸事件与睡眠分期的相关性，将OSA 分为快眼动期睡眠（rapid eye movement，REM）相 关 的OSA（REM-OSA）与非快眼动期（non rapid eye movement）相 关 的 OSA（NREM-OSA）。REM-OSA 有 多 种 定 义：（1）总AHI≥5，AHIREM／AHINREM≥2；（2）总AHI≥5，AHIREM／AHINREM≥2，并且AHINREM＜15；（3）总AHI≥5，AHIREM／AHINREM≥2，AHINREM＜8。在OSA 患者中，因为定义的不同，REM-OSA 所占比例为：

10%～36%［10］。

3 OSA与CSVD

OSA 会导致睡眠破碎和间歇性低氧血症等，与高血压，血管内皮细胞功能紊乱，胰岛素抵抗、脂质代谢异常等这些血管病变危险因素有明确相关性，不仅参与了心血管疾病、代谢功能障碍的发生发展［11-14］，还会损害神经突触功能和脑灌注［15］，影响脑组织液和代谢产物通过血管周围间隙的清除［16-18］，导致认知功能障碍［19-20］。LLOYD 等［21］在动物模型上的研究表明OSA 使收缩压升高，加速了血脑屏障的破坏，而且激活了小胶质细胞，并加重了脑小血管病相关病变的进展。

CHO 等［22］研究表明，中重度OSA 是无症状脑梗死和腔隙性脑梗死的独立危险因素。而在高血压人群中，SABIN等［23］发现重度OSA与腔隙性脑梗死独立相关。KOO等［24］研究则发现，中度至重度的AHI 与OSA 患者中CMB的个数呈正相关关系，且是CMB 的独立预测因子。在HUANG 等［25］研究中，与健康人相比，OSA 患者中CSVD 更为普遍，而且出现在基底神经节和半卵圆中心的PVS 与OSA 的严重程度呈正相关。然而在CHO 与HUANG 等荟萃分析中均明确指出OSA 与WMC、腔隙性梗死的相关性，但均未发现OSA 与CMB、PVS的相关性，CHO等猜测这可能与各研究中MR检查场强及敏感度相对较低，以至于不能检出CMB及PVS所引起［26-27］。而JIA等［28］研究则发现，相对于健康人群，OSA 患者不仅更多地检出了增大的PVS，而且更多地出现了认知障碍。

SONG 等［29］研究进一步指出中度至重度OSA（AHI＞15）不仅与出血性损害（主要是CMB）相关还与脑缺血病灶（WMC 与PVS）相关。ZACHARIAS等［30］研究表明，OSA与WMC具有显著的相关性。而DEL BRUTTO 等［31］研究发现，独立于人口统计学资料相关指标和心血管疾病相关危险因素，中度至重度OSA 的个体发生WMC 是无至轻度OSA 的个体的4 倍。而通过磁共振弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）的评估，LEE 等［32］发现OSA 患者脑白质完整度较健康对照组受损。同样通过DTI 的评估，BARIL 等［33］在55～85 岁人群中发现，轻度OSA 即可引起脑白质病变。不仅如此，未治疗的OSA 患者，在白质损害的脑功能区还出现了相关认知功能障碍［34］。

不仅如此，OSA对脑萎缩的影响也不容忽视，KIM 等［35］通过对OSA 患者8～44 个月的随访发现，未接受持续气道正压通气治疗（continuous positive airway pressure，CPAP）治疗的OSA患者出现了大范围的脑萎缩，而原有脑萎缩的OSA 患者经过长期CPAP 治疗后出现了局部脑组织体积的增长。CHO 等［36］研究显示，OSA 严重程度与额顶叶皮层厚度相关，OSA越严重，皮层厚度越薄。即使在儿童OSA患者，与健康儿童相比，PHILBY 等［37］同样也发现额顶叶皮层体积的缩小。不仅如此，OWEN 等［38］研究表明，OSA 还与髓鞘的脱失有关。通过脑白质体积、灰质及脑室系统体积评估脑年龄，WEIHS等［39］研究表明，OSA与脑年龄有较强的相关性，OSA 越严重，脑年龄就越老。

目前的研究揭示了OSA 与CSVD 的相关性［40］，但随着很多学者对REM-OSA 的关注，发现REM-OSA实际上具有更强的致病作用，并且往往处于被忽视的状态［41］。如果总体AHI 不符合OSA 临床诊断标准（AHI＞5 次/h），呼吸事件主要出现在REM睡眠期的患者是否应治疗？目前尚无共识。实际上REM中的阻塞性呼吸暂停和呼吸不足的持续时间更长，部分原因是REM睡眠期间低氧和高碳酸血症的呼吸驱动降低，且REM 睡眠中兴奋性去甲肾上腺素能和5-羟色胺能对上呼吸道肌群运动神经元输入的减少，进一步减少了上呼吸道扩张肌肌张力，并显著增加了上呼吸道塌陷的趋势［42］。FULTZ 等［43］通过功能性磁共振成像（fMRI）也发现人类睡眠时神经脉冲电行为与大脑血流动力学节律及脑脊液循环动力学节律相关。而MOKHLESI 等［44］研究发现70%以上的AHIREM≥15 的患者在临床上将被归类为无OSA或轻度的OSA。一项平均随访6.6 a的研究表明，在最初为正常夜间杓形血压的参与者中，快眼动期睡眠期的睡眠呼吸暂停事件（REM OSA）与夜间血压的非杓形改变独立相关［45］。SASAKI等［46］通过对每个睡眠期末的血压监测，发现与NREM OSA相比，REM OSA会引起更大幅度的血压升高。此外，在新诊断的妊娠期糖尿病患者中，通过贝叶斯信息准则对多个模型的比较，IZCI等［47］发现AHIREM与糖尿病风险之间有更强的相关性。ACOSTA 等［48］研究表明中至重度AHIREM在人群中很普遍，即使在依据总AHI 计算分类为不存在或轻度OSA的人群中也是如此，并且AHIREM与重要的心脑血管危险因素（如代谢综合征和糖尿病）独立相关。LIN 等［49］通过评价外周动脉僵硬度指数（顺应性指数compliance index，CI）发现，AHIREM与CI 独立相关，而不是总AHI 或AHINREM，且有显著的量效关系，随着AHIREM在四分位数范围的增加（从12.0～54.3 次/h），CI将降低9.6%。

在临床实践中，是OSA 的一线治疗方案，通常每晚使用达4 h 的CPAP，患者就被认为对治疗具有足够的依从性。然而，在熄灯后仅仅4 h的CPAP使用会使得REM睡眠期间出现的呼吸事件处于未治疗的状态。在一项OSA和顽固性高血压共病患者的随机对照试验中，研究者发现CPAP 使用小时数与24 h 平均血压降低之间存在显著的正相关关系［50］。因为REM 睡眠主要出现在睡眠后半段，入睡后仅仅4 h的CPAP治疗将无法覆盖可能更具致病性的REM-OSA，从而使得治疗效果不尽人意，不能降低心脑血管疾病风险［51］。而荟萃分析指出，＞4 h 的CPAP 治疗才能降低OSA 患者心脑血管疾病风险［52］。

4 结论与展望

OSA 与CSVD 的发生发展紧密相关，亟需得到临床上的重视，OSA 患者应完善颅脑MR 等检查，而CSVD 患者也应该完善PSG，这将有助于早期发现和早期干预CSVD。同时，作为OSA 的一线治疗手段，CPAP，其常规治疗时间不能降低心脑血管疾病风险，可能与未覆盖更具致病性的REM-OSA 相关，OSA患者的CPAP 治疗时间上应尽量延长到每日4 h 以上，以有效降低OSA 患者心脑血管疾病风险。