药物治疗输尿管结石研究进展

石天昊 冯燕飞 王 坚 吕伯东

输尿管结石是泌尿外科的常见疾病，每11 个人中就有1 人患有泌尿系结石疾病，并且终生复发率约为50%[1]。输尿管结石常伴有明显症状，如肾绞痛和血尿，临床治疗原则为解除梗阻、保护肾功能。输尿管结石治疗方法有很多，如药物排石治疗（MET）、体外冲击波碎石术（ESWL）、输尿管镜下碎石取石术等。对于许多患者来说，MET 是减少侵入性手术的一种方法，具有避免手术干预、患者医从性高、降低患者费用的优点。欧亚联盟2016 年建议提出，MET 的潜在益处最有可能出现在>5mm 的输尿管远端结石中，对于较小的输尿管结石，没有足够的证据证明能增加小结石的排出率[2]。近年来，人们越来越重视排石药物的作用，不断进行临床试验探究其意义。本文就不同药物对结石排出的影响，综述如下。

1 西药排石治疗

MET 主要通过促进输尿管平滑肌松弛来减轻其水肿和痉挛的程度，从而帮助排石。有研究发现，5mm 或更小的结石的自发排出率为71%～98%，而5～10mm 结石的自发排出率为25%～51%[3]。<5mm 的结石即使无药物干预仍有较高的自发排出率，且药物对<5mm 的结石自主排出率无明显影响[4]，因此我们主要观测5～10mm 结石药物干预的效果。主要观察指标包括结石排出率、排出时间、止痛剂使用剂量以及药物相关的副作用。

1.1 α-受体阻滞剂 常见的α-1 受体阻滞剂有坦索罗辛、阿夫唑嗪和赛洛多辛等。坦索罗辛是常用的选择性α-1 受体阻滞剂，Fedrigon 等[5]的一份问卷调查显示，49%的急性肾绞痛患者在收住入院后尝试使用坦索罗辛。临床研究发现，坦索罗辛将较大结石的排出时间从（12.5±3.3）天缩短到（6.4±2.7）天，具有临床意义[6]。坦索罗辛比非药物干预对照组有更高的排石率，更短的结石排出时间以及较少的镇痛剂需求，并且显著缓解肾绞痛，同时，两组之间的不良事件发生率没有差异[7]。在PCNL 术前1 周使用坦索罗辛，与未经坦索罗辛预处理的对照组（43%）相比，输尿管镜成功通过率（87%）增加了一倍以上[8]；术前使用坦索罗辛等α-受体阻滞剂，可降低最大输尿管镜插入力和随之而来的输尿管损伤风险[9]，因此即使MET 失败需要手术干预，坦索罗辛也可增加手术的安全性和可行性。就排石率而言，与对照组比较，阿夫唑嗪排石效果明显增加[10]，阿夫唑嗪与坦索罗辛在排石率、排石时间及总副作用上均无明显差异[11]，但阿夫唑嗪组逆行射精比坦索罗辛组少70%，这表明阿夫唑嗪在治疗患有输尿管结石的男性患者时可能具有优势[10]。赛洛多辛是第一个被推荐用于输尿管远端结石的MET，对α 受体具有高选择性，常用于下尿路症状，能显著提高结石自发排出率，缩短排出时间，减少镇痛需求和额外治疗，并且除了逆行射精外，赛洛多辛和其他α-受体阻滞剂的副作用相当[11]。临床研究发现，对于<6mm 的结石，赛洛多辛虽然没有增加其排出率，但减少患者对镇痛剂的需求，并且有效缩短排出时间[12]。与坦索罗辛相比，赛洛多辛的排石时间缩短了（2.33±0.78）天[11]。一项为期9 个月的三期临床试验发现，赛洛多辛不仅排石有较好的疗效，在改善夜尿症、尿频和尿液不完全排空症状方面比其他α-受体阻滞剂具有更好的疗效，尿流动力学特征相关数据也表明，赛洛多辛在膀胱出口梗阻改善方面具有更高的疗效[13]。

1.2 钙离子通道拮抗剂 钙离子通道拮抗剂硝苯地平，其促进排石的机制在于抑制内源性前列腺素的合成和细胞外钙离子流入平滑肌细胞，从而抑制其收缩，缓解痉挛，增强输尿管的蠕动能力，使结石向远端排出[14]。与对照组比较，硝苯地平组结石排出时间明显减少，对镇痛药物的需求减少，总有效率高达96.08%[5]。在一项比较坦索罗辛和硝苯地平对结石排出疗效的研究中，发现坦索罗辛组、硝苯地平组和对照组排石率分别为76%、64%和36%，与对照组比较，硝苯地平组排出率较高，排出时间较短，平均镇痛药消耗量低[15]。硝苯地平也可作为ESWL 后的辅助治疗，具有良好的疗效、疼痛减轻和安全性[16]。目前国内外多项研究已证实，坦索罗辛、硝苯地平均有利于输尿管结石的排出，两者严重不良反应发生率相近，但硝苯地平疗效不及坦索罗辛[17]。

1.3 磷酸二酯酶-5 抑制剂 他达拉非是一种PDE5抑制剂，作用于一氧化氮/环磷酸鸟苷（cGMP）途径，增加平滑肌细胞内cGMP 的水平，诱导松弛[18]。研究发现，他达拉非用于5～10mm 输尿管远端结石时，其排石率明显高于坦索罗辛，且证明其安全、有效，耐受性好，副作用小，更大程度地减少肾绞痛的发作，减少镇痛需求[19]。研究发现，单独使用他达拉非或联合坦索罗辛治疗输尿管远端结石是安全、有效且耐受性好的[20]。另一试验发现，西洛多辛和他达拉非联合应用增加了输尿管结石排出率，并显著缩短排石时间，这种组合提供了更好的疼痛控制，无严重副作用[21]。因此，PDE5 抑制剂也可作为MET 药物的选择，但需要更多的研究来证实其有效性和安全性。

1.4 其他MET 药物 米拉贝隆为选择性β3-肾上腺素能受体激动剂，临床上常用于治疗膀胱过度活动症，β-肾上腺素能受体存在于平滑肌和尿路上皮中，它们负责平滑肌的松弛，对于<6mm 的结石，米拉贝隆不能提高排石率[12]。但对于>6mm 的结石，米拉贝隆减少了患者对镇痛剂的需求，使结石自发排出率增加，已被证明是一种有效、安全的治疗方法，且不良反应较少[3]。联合用药往往也有出色的效果，与单独使用坦索罗辛比较，联合使用菠萝蛋白酶和α-受体阻滞剂（坦索罗辛）作为有症状和非复杂的输尿管远端结石的MET 是安全的，并获得较高的结石排出率，对于较大的远端结石，这种排石效应甚至更强[22]；坦索罗辛联合硝苯地平治疗也取得显著疗效[17]。

2 中医药治疗

泌尿道结石属中医“石淋病”，中医认为，该病的发生与湿、热、瘀、虚有关，结石使气血阻滞不通，不通则痛，引起急性肾绞痛[23]。最常使用海金沙、金钱草、滑石、冬葵子、车前子等，以清热、化湿、利尿为治疗原则[24]。大部分输尿管结石属于草酸钙结石，金钱草能增强输尿管蠕动、减少肾集合系统内草酸钙结晶形成和堆积，使之变得松软，从尿中排出更容易，金钱草还有利尿、抗炎、镇痛的作用。海金沙能显著降低肾结石大鼠尿中的钙、磷和尿酸水平，抑制肾集合系统内草酸钙结晶形成，同时增加排尿量[24]。有研究发现，使用泌尿排石汤组的排石率明显高于非药物干预的对照组，且在血尿、肾绞痛等急性症状方面的评分也较对照组低[23]。临床试验比较了单用坦索罗辛药物治疗与坦索罗辛联合中药排石颗粒治疗，研究发现，坦索罗辛联合中药排石颗粒治疗组具有更高的排石率、更短的结石排出时间以及更低的镇痛需求[25]。郁超等[26]通过临床研究观察发现，使用周氏排石汤基本汤联合周氏中医导引排石操运动，治疗1个月后，治疗组总有效率高达76.7%。

中医辨证，石淋分湿热壅滞、气滞血瘀、脾肾气虚、肾阳不足四大证型，众多医家在石淋病的治疗上，辨证论治，充分体现了中医治疗的个体化差异。王竹芳与王静茹[27]根据石淋病的病机，将石淋病分为湿热并重型、肾阴不足型和肾气虚弱型，分别选用自拟的“排石一、二和三号”方剂，总计治疗输尿管结石近400 例，均获显效。李加厚[28]以清热代表方八正散合石苇散加减治疗约200 例石淋病患者，总治疗有效率达到81.0%；侯庆勋[29]认为，石淋以膀胱湿热为标，肾气虚为本，治疗时应遵循标本兼治，在清热利湿的基础上，兼予以养肾补气之药物，患者获益率明显增高；程华与谭邦华[30]认为，石淋病日久成瘀，瘀血是石淋病过程中的重要病理变化，主张以清热利湿兼活血化瘀行气之方剂，结合ESWL 治疗石淋，均使患者获益；张勇与胡森[31]认为，正气存内，邪不可干，肾气强，则无结石停滞，因此，遵循补气、清热、化瘀的治疗原则，自拟益气排石汤与八正散加减，在临床中获得显著的成效。

3 小结与展望

MET 目的在于使输尿管结石的排出率增加、排出时间缩短以及镇痛剂消耗减少。与早期内镜取石治疗相比，在使用MET 的患者中，与结石发作相关的间接成本较少、总医疗保健支出减少[32]。由于MET 主要依赖于药物，1 个月的治疗费用不到输尿管镜和冲击波碎石术的费用的1/20。用MET 进行治疗，虽然会增加患者重复就诊的概率，但是可以减少手术干预及其伴随的风险[33]。而中西医结合治疗可以在病、证与人体交叉的体系中，体现“以人为本”“因人制宜”的思想，将辨病、辨证两者的治疗优势最大化，体现“快治慢养”的治疗手段以及“标本兼治”的治疗原则。对突破辨证论治思维定势，拓展临床思维空间，充实和丰富临床诊疗体系，具有重大启发和重要价值，势必会成为未来治疗的趋势。同时联合用药的有效性也得到了证实。

总之，对于输尿管结石，因为MET 带来了更短的结石排出时间、更少的疼痛、更低的成本以及手术干预更高的有效性和安全性，应常规用于临床治疗。