帕金森病自主神经功能障碍研究进展

张铭晴 姜亚军

帕金森病（PD）是仅次于阿尔兹海默病的第二大神经退行性疾病，60 岁以上人群发病率约为1%[1]，以震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍为主要临床特征。此外，自主神经功能障碍常出现于PD 的各个阶段，严重影响患者生活质量。本文就PD 自主神经功能症状及其相关治疗研究概况综述如下。

1 心血管功能障碍

PD 心血管功能障碍的发病机制尚不明确，可能与PD 病理改变相关。主要临床症状为直立性低血压、餐后低血压、平卧位高血压等。低血压会增加PD患者跌扑风险，直立性低血压可能与短暂性认知障碍发生相关，慢性平卧位高血压可能与脑梗死、心肌梗死相关[2]。

1.1 直立性低血压 直立性低血压（orthostatic hypotension）指在平卧休息后，直立或直立倾斜至少60°后的3min 内，收缩压下降≥20mmHg（1mmHg=0.133kPa），或舒张压下降≥10mmHg；平卧高压患者收缩压下降≥30mmHg[3]。Palma 等[4]研究中，直立性低血压的发病率在PD 患者中占30%～50%，而有症状的约16%。但因抗PD 药物对心血管方面的副作用，其患病率不明。直立性低血压亦是所有自主神经功能障碍症状中最显著最危险的症状，增加了跌扑风险，导致意外事件发生[5]。

临床表现：（1）脑低灌注症状如头晕，视觉障碍（视物模糊，颜色改变，短暂性失明，灰视等）；（2）肌肉灌注不足症状如头痛，颈肩部“衣架痛”（‘coat hanger’ache），腰背痛；（3）低血压引起的症状如疲劳，胸痛，呼吸困难，跌倒等。部分患者因适应低血压而无相关症状，仅在闷热环境、进食、高强度运动、服用降压药（包括部分抗PD 药物）等因素下诱发。

PD 患者的直立性低血压处理：应首先评估现有的治疗方案，尽量减少或消除可能导致直立性低血压的药物因素。其次治疗PD 直立性低血压首选非药物疗法，包括：如摄入足够的液体和盐、避免高强度的运动及高热环境[6]、饭后腹压带束腹[7]、穿长筒袜、快速饮冷水（230mL 左右）、反手动作[8]（countermaneuver）头高位睡眠姿势等。在非药物疗法无效或病情严重有晕厥病史情况下的患者，可使用药物进行干预。常用治疗直立性低血压的药物主要分为作用于交感神经传出通路（如屈西多巴、育亨宾、多潘立酮等）、作用于血管（如米多君、依替福林等）、作用于血容积（如氟氢可的松、促红细胞生成素、去氨加压素等）等三类[9]。常用于治疗体位性低血压的药物包括氟氢可的松、米多君、屈西多巴；去氨加压素、奥曲肽、哌甲酯、育亨宾等可用于治疗难治性直立性低血压。大多数药物会引起夜间高压，可通过提前服药时间来减轻药物副作用。

1.2 餐后低血压 餐后低血压可在进食后15min 内发作，持续时间可达3h，碳水化合物较蛋白质和脂肪更易诱发餐后低血压，故常因进食大量碳水化合物后发作。一项Meta 分析显示PD 患者餐后低血压发病率（107/201）较正常健康人群（32/136）明显增高[10]。健康人可通过心脏和局部的血流动力学代偿，PD 患者代偿机制受损导致餐后低血压。餐后低血压会加重直立性低血压，尤其在早餐或过饱时。

餐后低血压首选的非药物治疗与直立性低血压相似，注意少食多餐、限制碳水化合物的摄入，必要时使用腹压带。在非药物治疗无效时，饭前口服奥曲肽和咖啡因可预防餐后低血压[9]。

1.3 平卧（夜间）高血压 平卧高血压指平卧时血压>150/90mmHg[6]，因多发于夜间，故又称夜间高血压。有研究表明，平卧高血压在PD 患者中有明显症状的占34%[11]，常与体位性低血压同时出现。临床治疗平卧高血压与体位性低血压并见的患者，因体位性低血压导致的跌扑和晕厥较平卧高血压更危险，一般优先体位性低血压的治疗[2]，同时评估平卧高血压的病情。当平卧高血压症状明显或收缩压＞160～180mmHg 时，须治疗[12]。首先平卧时应抬高头部，药物治疗首选血管紧张素酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂，推荐卡托普利25mg 或氯沙坦50mg 睡前口服[13]，外用也可使用经皮硝酸甘油贴剂[6]。

2 胃肠道功能障碍

近年来，多认为PD 患者胃肠道功能障碍与肠神经系统及肠道微生物菌群相关。胃肠道功能障碍症状包括流涎、口腔干燥、吞咽障碍、胃动力功能障碍、营养不良、便秘等。

2.1 流涎/口腔干燥 PD 患者流涎并非单纯因为唾液分泌过多，相反大部分PD 患者因多巴胺消耗导致唾液分泌减少造成口腔干燥[13]，造成流涎的主要原因是口咽运动迟缓、不协调，故可通过增加患者有意识的吞咽来减轻流涎症状，如咀嚼口香糖或吮吸硬糖。药物治疗通过减少唾液分泌来缓解症状，如口服抗胆碱能药物甘罗溴铵、1%阿托品滴眼液一滴1～2次/日；唾液腺注射肉毒杆菌等方式。流涎、口腔干燥也会对PD 患者的口腔健康造成负担，加之PD 患者日常口腔清洁护理存在困难，常导致口腔牙龈相关的疾病。

2.2 吞咽障碍 一项Meta 分析中，吞咽困难在PD患者中非常普遍，发病率为11%～60%[16]。吞咽困难常会造成误吸，导致上呼吸道感染和吸入性肺炎，且PD 患者多为老年人群体，极大降低患者的生活质量，增加患者的死亡风险。目前PD 患者吞咽障碍可通过教导患者安全的吞咽动作和技巧来缓解症状，减少误吸概率，也可通过锻炼呼吸肌、视频辅助吞咽等方式[17]。关于药物疗法，左旋多巴的疗效存在争议；手术切开治疗环咽功能障碍，或肉毒杆菌毒素注射仍缺乏相关临床试验数据支持。

2.3 胃动力功能障碍 胃动力功能障碍以胃排空延缓为主要特征，表现为恶心呕吐，早饱，餐后饱腹感，胃胀，腹胀等，在长期胃动力功能障碍的情况下，会导致营养不良及体质量减轻。胃动力功能障碍虽发病率高，约占PD 患者的70%～100%，但并非所有人均有症状[18]。对PD 患者而言，除以上症状，胃肠动力功能障碍还会影响抗PD 药物如左旋多巴的吸收，造成PD 症状波动，对PD 患者的日常生活造成更大负担。因此，有吞咽障碍或胃动力功能障碍的患者，推荐选用不经胃肠道给药的方式，如经皮、皮下注射、肌肉注射、直肠灌药等来减轻吞咽功能负担，且不影响药物疗效。

2.4 便 秘 便秘是PD 患者最常见的症状，发病率约80%～90%，且先于PD 典型运动症状的出现[15]。其发病机制不明，但便秘是许多抗PD 药物的副作用。盆底肌训练是目前的治疗标准[19]，多巴胺类药物及皮下注射阿波吗啡缺乏临床数据支持。

3 泌尿功能障碍

PD 患者泌尿功能障碍发生机制尚不明，且易与其他疾病混淆，因PD 患病人群多为65 岁以上的老年人，故诊断时需排除其他常见的老年泌尿系统疾病，如60 岁以上的男性常因前列腺增生而引起尿路出口梗阻；女性可能会有压力性尿失禁；部分大于65岁的隐匿性脑缺血患者会出现特发性逼尿肌过度活动等。PD 自主功能障碍引起的泌尿功能障碍以夜尿（>60%）[20-21]、尿急（33%～54%）、白天尿频症（16%～36%）、尿失禁（26%男性，28%女性）[22]为主的储尿期症状（亦称膀胱过度活动症）多见，排尿期症状包括开始时排尿困难（44%男）、排尿时间延长（70%男）、排尿费力（28%女）[20]等。其病理生理机制多因逼尿肌活动异常，以及膀胱容量和括约肌不受控制相关。临床治疗PD 膀胱过度活动症的一线药物为抗胆碱能药物及肾上腺素受体药物米拉贝隆；二线用药为5-羟色胺药物、度洛西汀、磷酸二酯酶PDE5 抑制剂、去氨加压素等；一些新型的治疗模式如深部脑刺激、肉毒杆菌毒素注射、干细胞移植治疗仍缺乏相关临床数据支持[22]。另外，多巴胺能药物如左旋多巴可能对膀胱具有双向作用，用药时须谨慎。

4 PD 相关皮肤疾病

PD 相关皮肤疾病主要与PD 自主神经功能障碍相关，包括溢脂性皮炎、体温调节和出汗功能障碍、大疱性类天疱疹、黑素瘤等，其具体发病机制不明。另外，PD 的治疗也会引起皮肤相关不良事件，如金刚烷胺用药时有小概率导致网状青斑、罗替戈汀透皮贴剂会导致局部或全身的过敏反应等。

5 结语

对于PD 患病人群而言，自主神经功能障碍引起的相关症状进一步降低了患者生活质量，增加了并发症发生风险和死亡率。在PD 的治疗上，控制PD运动症状的同时缓解或减轻PD 自主神经功能相关障碍亦是重中之重。但在自主神经功能障碍的治疗上，许多药物仍缺乏临床数据支持，使用时须兼顾PD 运动症状及药物副作用。