可达灵片致药物性肝损伤2例

魏 静，陈旭丽，王石健，汪佳兵（台州市立医院药剂科，浙江 台州 318000）

1 临床资料

病例1：患者，男性，68岁，体重55 kg，2019年2月14日体检时发现肝功能异常：TBIL 14.1 μmol·L-1，ALT 71 U·L-1，AST 54 U·L-1，患者无不适，未到专科门诊诊治。20 d后复查肝功能示：TBIL 12.6 μmol·L-1，ALT 173 U·L-1，AST 126 U·L-1，患者仍无不适，服用护肝片治疗。2019年4月24日查肝功能：TBIL 21.1 μmol·L-1，ALT 295 U·L-1，AST 259 U·L-1，ALP 155 U·L-1，GGT 187 U·L-1。但患者仍无乏力、腹胀、纳差、尿黄等不适，当日收治于我院感染科。患者于2018年8月行心脏冠脉搭桥手术，术后规律服用阿司匹林肠溶片和硫酸氢氯吡格雷片，2019年2月7日加用可达灵片（浙江康恩贝金华制药厂，规格：2.4 mg，批号：181101，4.8 mg，tid）7 d后出现肝功能异常。患者已戒烟戒酒，否认病毒性肝炎。

入院查体：T 36.2 ℃，R 18 次 · min-1，HR 76次 · min-1，BP 104/71 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。神志清，精神可，皮肤巩膜无黄染。腹平软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，肝区无叩痛，移动性浊音阴性，双下肢无浮肿。诊断：肝功能异常、冠状动脉搭桥术后状态。入院后予以复方甘草酸苷注射液（100 mL，qd，ivgtt）联合乙酰半胱氨酸注射液（4 g，qd，ivgtt）保肝、降酶等对症支持治疗，同时停用可达灵片，继续服用阿司匹林肠溶片和硫酸氢氯吡格雷片治疗冠心病。2019年4月28日复查肝功能：TBIL 16.7 μmol·L-1，DBIL 6.7 μmol·L-1，IBIL 10 μmol·L-1，ALT 134 U·L-1，AST 74 U·L-1，ALP 90 U·L-1，ALB 33.7 g·L-1，GGT 157 U·L-1，提示肝功能较前好转，继续予保肝、降酶治疗。2019年5月5日复查肝功能：TBIL 16.7 μmol·L-1，DBIL 5.8 μmol·L-1，IBIL 9.1 μmol·L-1，ALT 49 U·L-1，AST 31 U·L-1，ALB 30.9 g·L-1，GGT 129 U·L-1。患者无明显不适，肝功能正常予以出院，出院后继续服用阿司匹林肠溶片和硫酸氢氯吡格雷片，未出现肝功能异常。

病例2：患者，女性，55岁，体重77.5 kg，于2018年11月22日体检发现肝功能异常，ALT 560 U·L-1，AST 248 U·L-1，GGT 428 U·L-1，ALP 162 U·L-1，LDH 333 U·L-1，患者无明显乏力、腹痛腹胀、恶心呕吐、无厌油腻食物、无尿黄、无下肢浮肿。为求进一步诊治，于当日收治于我院感染科。患者有慢性胃炎病史30余年，间断服用雷贝拉唑片。有高血压、高脂血症病史10余年，有冠状动脉粥样硬化性心脏病史6个月余，2018年5月9日患者行冠脉造影术，出院后服用麝香保心丸、瑞舒伐他汀钙片、厄贝沙坦片、琥珀酸美托洛尔缓释片、硫酸氢氯吡格雷片稳定斑块、降血压、抗血小板聚集治疗，2018年7月8日复查肝功能未见明显异常。2018年10月20日停用麝香保心丸，加用可达灵片（浙江康恩贝金华制药厂，规格：2.4 mg，批号：180601，4.8 mg，tid）治疗，患者血压控制可，无明显胸闷胸痛，加用可达灵片32 d后出现肝功能异常。

入院查体：T 37.0 ℃，R 20 次·min-1，HR 98 次·min-1，BP 144/58 mm Hg。神志清，精神可，皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结未及肿大，未见肝掌及蜘蛛痣，无皮疹及出血点。腹平软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，肝区无叩痛，移动性浊音阴性，双下肢无浮肿。诊断：肝功能异常、冠状动脉粥样硬化性心脏病。入院后予甘草酸二铵氯化钠注射液（250 mL，qd，ivgtt）、水飞蓟宾胶囊（105 mg，tid）保肝、降酶对症支持治疗。暂停瑞舒伐他汀钙片及可达灵片，继续予以厄贝沙坦片（0.15 g，qd），琥珀酸美托洛尔缓释片（71.25 mg，qd），硫酸氢氯吡格雷片（75 mg，qd）降血压、抗血小板聚集治疗。住院治疗一周后复查肝功能：TBIL 8.3 μmol·L-1，DBIL 2.0 μmol·L-1，IBIL 6.3 μmol·L-1，ALT 132 U·L-1，AST 43 U·L-1，ALP 107 U·L-1，ALB 66.8 g·L-1，GGT 261 U·L-1，提示肝功能较前好转。患者无明显不适，予以出院，门诊继续给予护肝降酶治疗。患者出院后继续服用瑞舒伐他汀钙片、厄贝沙坦片、琥珀酸美托洛尔缓释片和硫酸氢氯吡格雷片，未出现肝功能异常。

2 讨论

2.1 关联性评价

根据我国《药品不良反应报告和监测管理办法》，对2例患者此次发生的药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）进行关联性评价：1）2例患者在服用可达灵片前服用其他药物未出现肝功能异常，加用可达灵片一段时间后出现肝功能异常，说明ADR的发生与服用可达灵片具有时间相关性。2）可达灵片的药品说明书未提及ADR。查询相关文献后，目前只有1篇可达灵片导致肝损伤的个案报道[1]。3）停药并积极对症治疗后患者临床症状好转。4）查阅病例1同期使用的阿司匹林肠溶片和硫酸氢氯吡格雷片药品说明书，均提及可致肝功能异常，但发生率为极为罕见和非常罕见。查阅病例2同期使用的瑞舒伐他汀钙片、琥珀酸美托洛尔缓释片和硫酸氢氯吡格雷片的药品说明书，均提及可致肝功能异常，但瑞舒伐他汀片跟其它HMG-CoA还原酶抑制剂一样，在少数服用本品的患者中观察到剂量相关的转氨酶升高，但大多数病例是轻度的、无症状的和短暂的。2例患者在服用上述药品时肝功能均未见异常，加用可达灵片后出现肝功能异常。且患者出院后继续服用上述药品，未见肝功能异常，说明合用药物与本次ADR发生相关性低。综上，判定服用可达灵片与本次ADR的关联性评价为“很可能”。

根据国际医学组织理事会规定的药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）判断标准进行分型[2]：1）肝细胞损伤型：ALT ≥ 3倍正常值上限（upper limit of normal，ULN）且R≥ 5；2）胆汁淤积型：ALP ≥ 2 ULN 且 R ≤ 2；3）混合型：ALT ≥ 3 ULN，ALP ≥ 2 ULN且2 < R < 5。上述R =（ALT实测值/ALT ULN）/（ALP实测值/ALP ULN）。本文2例患者的ALT均> 3 ULN，且R均> 5，说明DILI为肝细胞损伤型。

2.2 可达灵片致DILI的相关机制分析

可达灵片引起DILI的机制需进一步探讨，目前检索到1例个案报道[1]。可达灵片成分为中药延胡索提取物，主要为脱氢延胡索碱和延胡索乙素[3]。研究表明中药是引起药物性肝损伤的主要原因之一，有长期服用延胡索粉出现ALT水平升高的报道[1,4]。脱氢延胡索碱和延胡索乙素对肿瘤细胞有杀伤作用。Huang等[5]报道脱氢延胡索碱可通过下调CDK1、CCND1、BCL2及MMP2和MMP9蛋白的表达，并上调Caspase-3/8/9表达抑制乳腺癌细胞生长。脱氢延胡索碱还通过抑制黑色素瘤中的MEK1/2-ERK1/2通路抑制细胞增殖，迁移和侵袭[6]。以上实验结果说明脱氢延胡索碱是一种多靶点的细胞毒性药物，具有毒害肝细胞的潜力。同时，延胡索乙素通过诱导细胞周期停滞抑制ERα乳腺癌细胞增殖[7]。延胡索乙素和肝毒性吡咯双烷类生物碱存在相似的结构，这可能也是导致肝损伤的原因之一[1]。但以上实验结果均为细胞水平，需要体内研究来阐明可达灵片诱导肝损伤的可能机制。本文2例患者的DILI为肝细胞损伤型，肝细胞损伤机制包括细胞膜损伤、线粒体损伤和内质网损伤[8]，可达灵片致肝损伤的机制可能与这些损伤存在一定联系，但需要进一步研究加以验证。

2.3 临床用药建议

建议临床在使用可达灵片前充分询问患者既往史和饮酒史，严格把握适应证，有肝脏疾病的老年患者避免使用。与此同时，在服用可达灵片时应定期对患者进行肝功能的监测，当出现乏力、腹胀、纳差、尿黄等不适时应立即停药，给予对症处理，最大程度避免不良反应的发生。