辨证治疗疲劳型亚健康随机对照试验的系统评价

钟慧慧，孙璇，王东军，王益民，王泓午

(天津中医药大学，天津 301600)

亚健康状态(suboptimal health status)指的是人体处于健康与疾病之间的一种中间状态，又称为“第三状态”“中间状态”等，但不能确诊为疾病[1]。亚健康的病因和发病机制至今尚未明确，可能由多种因素所导致。目前，亚健康主要有三个类型：躯体型亚健康、心理型亚健康和社会适应性亚健康[2]。其临床表现又复杂多样，主要以疲劳、睡眠紊乱、躯体疼痛、抑郁寡欢或焦躁不安、急躁易怒，或恐惧胆怯亦或是以人际交往频率下降，或人际关系紧张等社会适应能力下降表现为主。亚健康状态具有双向转化性，如果及时进行有效干预可以转化为健康，但若放任不管也会发展为疾病，损害人体健康。疲劳，是亚健康的一个突出临床表现，也是一个很严重的社会问题。中医药在调理体质方面具有独特的优势，可以有效缓解患者临床症状，从根本上阻止亚健康向疾病转化，提高临床疗效。本文通过检索、筛选中医药物治疗疲劳型亚健康的临床随机对照试验，对其进行Meta分析，客观比较中医药物治疗疲劳型亚健康与一般治疗疲劳型亚健康的药物或方法的临床疗效和相关指标变化。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1)文献均为中医药治疗疲劳型亚健康的随机对照试验(RCT)，纳入时间为建库至2019年12月，单盲、双盲均可。2)疲劳型亚健康的诊断标准参照中华中医药学会发布的《亚健康中医临床指南》[3]及北京中医药大学王天芳教授团队制定的诊断标准[4],根据《亚健康中医临床指南》确定亚健康的判定标准，根据病史及西医检查无异常;以疲劳为主诉，持续3个月以上;疲劳达到一定程度，即疲劳量表(FS-14)达3分以上[5]。3)干预措施：治疗组的干预措施仅限于中医药物治疗，药物组成随辨证结果加减；对照组采用一般治疗疲劳的药物或方法。4)临床疗效的指标：有效率、临床症状消失及各个相关生化指标。5)组间年龄、性别、病程比较，差别无统计学意义(P>0.05)。

1.2 排除标准

1)中医药联合其他疗法,如中药联合针灸推拿治疗等的研究。2)有明确疾病诊断的实验。

1.3 检索方法

在中国知网、万方、维普数据库以主题词“亚健康疲劳”“中药”进行检索，检索时间为建库至2019年12月。

1.4 筛选与数据提取

2名研究者独立进行文献的筛选，如若二者出现分歧，由第三名研究者进行判断。通过NoteExpress结合手动查重的方式剔除重复及雷同文献；然后根据文章的纳入与排除标准进一步将不符合要求的文献筛除，与此同时利用已制定好的提取表完成数据提取。主要研究内容包括：1)患者一般情况资料;2)治疗组和对照组的例数、干预措施;3)有效率、不良反应等结局指标;4)作者信息、文章发表年份等。

1.5 方法学质量评价

纳入的研究采用Cochrane评价手册5.0[6]的评价标准进行方法学质量评价。包括：1)随机序列的产生;2)分配隐藏;3)对受试者和干预提供者及对结果评价施盲;4)结果数据完整;5)选择性结果报告;6)其他偏倚来源。对于每一个条目，回答“是”代表存在低度偏倚，回答“否” 代表存在高度偏倚，回答“不清楚”代表存在不确定性偏倚。方法学质量评价由两位专业研究者独立完成并交叉核对，如有分歧则请第三人进行协助决断。

1.6 统计学方法

运用 Cochrane 协作网提供的 RevMan5.3 软件对纳入的RCT文献进行资料的统计分析，计数资料采用优势比(odds ratio，OR)，计量资料采用加权标准差(weighted mean difference，WMD)，两者的效应量均以95%的可信区间(CI)表示。选用卡方检验来分析纳入数据的异质性，如果I2<50%，则表明纳入的研究之间不存在统计学异质性，选用固定效应模型进行分析；如果I2>50%，则表明纳入的研究之间存在统计学异质性，选用随机效应模型进行Meta分析，并分析可能产生异质性的原因。

2 结果

2.1 文献筛选结果

共检索到文献247篇，其中中国知网81篇，万方数据库164篇，维普数据库2篇，查重排除69篇，根据文章纳入和排除标准，排除与本文不符的文章，最后纳入文章10篇，共1 035例患者。具体流程见图1。

图1 文献筛选流程及结果图

2.2 纳入研究的基本特征

所纳入的10篇RCT研究中，研究地点均在中国，并且都是单中心研究，纳入人群年龄均≥18岁，病程都在2周及以上。全部文章均已描述诊断标准。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究文献的基本特征

2.3 纳入文献方法学质量评价

结果如表2所示，只有5个研究[10,12-14,16]提到了具体的随机方法，1个研究[13]采用了分配隐藏其他研究均未提及，3个研究[7,13,15]报道用了随机双盲法，1个研究采用了随机单盲法[14]。详细信息见图2。

图2 纳入研究风险偏倚图

表2 纳入文献方法学质量评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 好转率

纳入的研究中仅有2个研究[7,16]未提及好转率，有一篇研究[16]数据存在错误，其临床治愈例数与有效例数相加不符合作者所描述的总有效例数，具体如图3所示。对剩下7个研究[8-14]进行分析，按结局指标的不同种类进行亚组分析，此时I2=47%即I2<50%，表明各组内的研究结果间无统计学异质性，故采用固定模型进行Meta分析，结果如下图4所显示，表明辨证治疗下的中药处方与一般治疗疲劳药物或方法相比两组差异有统计学意义(P<0.000 01)。

图3 原文献治疗结果

图4 疲劳型亚健康好转率Meta分析

2.4.2 治愈率

纳入的研究中有3个研究[7,14，16]未提及治愈率，有一篇研究[16]数据存在错误，对剩下6个研究[8-14]进行分析，各研究结果间无统计学异质性(I2=0%)，采用固定模型进行Meta分析，详细结果如下图5所示，表明辨证治疗下的中药处方治疗疲劳型亚健康治愈率高于一般治疗药物或方法(P<0.01)。

图5 疲劳型亚健康治愈率Meta分析

2.4.3 生活质量

生活质量虽然是疲劳型亚健康疗效评价的一个重要指标，但是所纳入的研究中均未提及该指标，故无法进一步对此项指标进行分析。

2.4.4 不良反应

纳入研究中，仅有2个研究[7-8]报道了不良反应事件，但因大部分的研究中都没有报道不良反应事件发生情况，故无法计算总的不良反应发生率。结果见表3。

表3 纳入研究中不良反事件发生情况

2.5 发表偏倚评价

以好转率作为结局对辨证治疗下的中药处方(剂型不限制)与一般治疗疲劳型亚健康的药物或方法比较的7篇研究进行倒漏斗图分析,结果如下图6显示，图形呈不对称形，表明可能存在一定的发表偏倚，此偏倚可能与纳入试验的样本量较小有关。

图6 疲劳型亚健康好转率漏斗图

3 讨论

疲劳型亚健康经久不治会诱发注意力下降、精力无法集中等，从而影响生活质量。目前西药治疗疲劳型亚健康方面暂无具体且可靠的药物。中医治疗疲劳型亚健康具有独特的优势，可根据病人体质的不同辨证治疗用药，亦或是调理体质，从而达到治疗的目的[17]。本文意在中医理论的指导下，证明中医辨证疗法对于治疗疲劳型亚健康效果优于一般治疗药物或方法，如维康复、三磷酸腺苷、谷维素片等药物或健康宣教等方法，对此，笔者系统评价了辨证论治下中药方剂对于治疗疲劳型亚健康的有效性和安全性。

通过严格的纳入和排除标准，最终筛选出10个RCT研究，并且对其中8个研究的临床好转率及7个研究治愈率进行了Meta分析，结果显示，辨证论治下的中药处方在治疗疲劳型亚健康比一般治疗药物或方法有更好的好转率及治愈率，并且研究的统计学异质性均在可接受的范围内。这说明中医辨证疗法治疗疲劳型亚健康的效果优于一般治疗药物或方法，值得在临床上推广此法治疗疲劳型亚健康。

但本研究也有局限性，由于纳入研究较少、质量较低，所以研究结果需要进一步考证，且要注意今后随机对照试验设计应严谨对待，并加大样本含量。生命质量评价是国际医学界常用的临床试验评价指标[18]，但本文纳入的研究中均未报道生命质量这一指标，说明目前国内中医药临床疗效研究中对于此关注度很低。本研究还注意到，纳入的研究中诊断和结局指标统一度不高，这也就导致各研究结果间的异质性和选择性偏倚的风险增高。因此，建议今后中医药临床随机对照试验的设计要注意诊断和结局指标的统一，注重生活质量评价指标的应用，尽量使用大样本，以减少偏倚，提高试验的准确性与可靠性。