结直肠癌患者血清IL-37水平及与临床病理特征的关系*

马骥，李建春

（1.丽水市中心医院 胃肠外科，浙江 丽水 323000；2.浙江省人民医院 超声医学科，浙江 杭州 310014）

结直肠癌患病率在世界范围内有逐年升高的趋势，给患者健康造成严重影响，也给患者家庭和社会带来沉重的经济负担。结直肠癌起病隐匿，确诊时多为中晚期，常常错过最佳手术时机，预后较差。探讨结直肠癌疾病进展、转移和预后的预测标志物具有重要意义。炎症反应与恶性肿瘤关系密切，在恶性肿瘤增殖、凋亡、转移及血管形成等过程中发挥重要作用，已发现白细胞介素-6 等炎症细胞因子参与恶性肿瘤的发生、发展[1-2]。白细胞介素-37（Interleukin-37,IL-37）为新发现的IL-1 家族成员，具有抑制炎症反应和免疫反应的作用，在炎症和自身免疫性疾病中具有重要作用。近年来研究发现，IL-37 在恶性肿瘤的发生、发展中也具有重要作用[3-4]。本文对结直肠癌患者血清IL-37 水平及与临床病理特征和预后的关系进行研究，探讨其在结直肠癌诊疗中的临床意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2017年1月—2019年1月在丽水市中心医院胃肠外科就诊的结直肠癌患者200例作为结直肠癌组，另取本院同期健康体检者200例作为对照组。结直肠癌组肿瘤位置：左半结肠143例，右半结肠57例；肿瘤类型：结肠癌81例，直肠癌119例；临床分期：Ⅰ期22例，Ⅱ期84例，Ⅲ期77例，Ⅳ期17例；浸润深度：T17例，T211例，T3120例，T462例（因T1期、T2期患者例数太少，故两者合为一组分析）；分化程度：低分化111例，中分化63例，高分化26例；有淋巴结转移87例，无淋巴结转移113例；有远处转移13例，无远处转移187例；生存时间：＜5年82例，≥5年118例。纳入标准：①初诊患者；②首次手术治疗；③术前未进行放化疗、靶向治疗及生物治疗等其他治疗；③病理证实为结直肠癌。排除标准：①糖尿病、高血压等慢性疾病史；②严重心、肝、肾疾病；③传染病、急慢性感染性疾病；④免疫系统疾病；⑤近期有抗菌药物或免疫制剂应用史。本研究通过医院伦理委员会审批。

1.2 方法

血清IL-37 水平测定：结直肠癌组患者入院第2 天采集清晨静脉血，对照组采集体检当天静脉血，3 000 r/min 离心15 min，留存血清，采用酶联免疫吸附试验测定血清IL-37 水平（IL-37 试剂盒购自瑞士Adipogen 公司）。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 20.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验或方差分析；计数资料以比例表示，用χ2检验；影响因素的分析采用单因素和多因素Cox 回归模型，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组性别、年龄比较，经t或χ2检验，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组血清IL-37 水平比较

结直肠癌组与对照组血清IL-37 水平分别为（27.58±6.24）pg/ml 和（85.42±6.45）pg/ml，经t检验，差异有统计学意义（t=81.564，P=0.000），结直肠癌组低于对照组。

2.3 血清IL-37 水平与临床病理特征的关系

不同结直肠癌临床分期患者血清IL-37 水平比较，经方差分析，差异有统计学意义（P＜0.05），随着临床分期升高，血清IL-37 水平降低。不同淋巴结转移、远处转移和生存时间患者血清IL-37 水平比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），临床分期高、有淋巴结转移、有远处转移、生存时间短的患者血清IL-37 水平低于临床分期低、无淋巴结转移、无远处转移、生存时间长的患者。不同年龄、性别、肿瘤位置、肿瘤类型、浸润深度及分化程度患者血清IL-37 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 不同因素间血清IL-37 水平的比较 （pg/ml，±s）

表2 不同因素间血清IL-37 水平的比较 （pg/ml，±s）

临床病理特征 n IL-37 t/F 值 P 值年龄＞60 岁 65 26.59±4.42 1.776 0.077≤60 岁 135 27.83±4.72性别男128 27.13±5.62 1.595 0.112女72 28.42±5.25肿瘤位置左半结肠 143 26.84±6.12 1.353 0.178右半结肠 57 28.15±6.33肿瘤类型结肠癌 81 28.37±6.42 1.581 0.115直肠癌 119 26.94±6.18临床分期Ⅰ期 22 37.95±4.97临床病理特征 n IL-37 t/F 值 P 值浸润深度T1、T2 18 27.41±5.07 1.247 0.290 T3 120 28.35±5.63 T4 62 26.97±6.04分化程度低分化 111 26.52±6.74 1.270 0.283中分化 63 27.15±6.07高分化 26 28.79±7.13淋巴结转移有87 23.14±5.38 12.644 0.000无113 32.55±5.09远处转移有13 23.61±5.38 3.514 0.000无187 29.46±5.83Ⅱ期 84 31.81±5.26Ⅲ期 77 26.74±5.69生存时间46.046 0.000＜5年 82 24.35±5.73Ⅳ期 17 20.37±5.19 8.325 0.000≥5年 118 30.68±4.96

表3 影响结直肠癌生存期的单因素分析

2.4 影响结直肠癌预后的单因素分析

以血清IL-37 均数为界分为＜27.58 pg/ml 和≥27.58 pg/ml。对200例结直肠癌患者生存期进行单因素Cox 回归分析，发现不同临床分期、淋巴结转移、远处转移及IL-37 水平结直肠癌患者的生存期比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.5 影响结直肠癌预后的多因素分析

取单因素分析中差异有统计学意义的临床分期、淋巴结转移、远处转移及IL-37 水平进行逐步多因素Cox 回归分析，引入水准0.05，剔除水准0.10。结果显示临床分期、淋巴结转移、远处转移和IL-37 水平是结直肠癌患者生存的影响因素（P＜0.05）。见表4。

表4 影响结直肠癌患者生存期的多因素分析参数

3 讨论

恶性肿瘤的发病比较复杂，实体恶性肿瘤常常显示炎症迹象，且有T 淋巴细胞、巨噬细胞等多种炎症细胞浸润[5]。在恶性肿瘤发展期间，恶性肿瘤微环境变化，诱导先天免疫细胞向促免疫耐受、促肿瘤、防治肿瘤免疫排斥方向转变；恶性肿瘤微环境包括免疫细胞、间充质干细胞、内皮细胞，以及细胞外基质、细胞因子、生长因子等[6]。炎症细胞可通过诱导基因不稳定性变化，引起不适当的基因表达；免疫炎症细胞还可产生生物活性分子分泌到恶性肿瘤微环境中，生物活性分子包括细胞外基质修饰酶、促血管生成因子、限制细胞死亡因子、维持增殖信号转导因子及诱导其他促肿瘤信号活化因子等[7]。因为炎症与恶性肿瘤的发生、发展关系密切，免疫细胞分泌的炎症细胞因子在炎症反应中发挥重要作用，故炎症细胞因子在恶性肿瘤的发生、发展中的作用受到大家广泛关注[8]。炎症细胞因子与结直肠癌发生、发展的关系也受到大家关注[9]。研究发现，IL-1β、IL-6 和TNF-α 等在结直肠癌生长中发挥重要作用[10]。

IL-37 是IL-1 家族新成员，在人体多个组织和器官中广泛存在。IL-37 具有抑制机体过度炎症反应的作用，在多种炎症性疾病和自身免疫性疾病中发挥重要的保护作用。近年来研究发现，IL-37 在恶性肿瘤的发生、发展中也具有重要作用[11]。WU 等[12]研究发现，IL-37 可抑制胆囊癌细胞的迁移和侵袭。JIANG等[13]研究发现，IL-37 可抑制非小细胞肺癌的侵袭和转移。刘良忠等[14]研究发现，IL-37 可影响食管癌细胞的增殖、迁移和炎症反应。LI 等[15]研究发现，细胞内IL-37 可抑制肿瘤转移。IL-37 在结直肠癌中的作用也引起大家的关注。YAN 等[16]研究发现，IL-37 在结直肠癌组织中几乎不表达，在邻近正常组织中高表达。结直肠癌组织中IL-37 表达降低与淋巴结受累、浸润深度、分化程度及远处转移关系密切，也是结直肠癌预后的独立影响指标。但YAN 等[16]的实验为组织水平的研究，考虑血清IL-37 检测较组织中IL-37检测简单、方便，且血清IL-37 水平与结直肠癌临床病理特征和预后的关系尚不太清楚。故本文对其进行研究，发现结直肠癌患者血清IL-37 水平升高，血清IL-37 水平与结直肠癌患者的临床分期、淋巴结转移、远处转移及生存时间关系密切，为结直肠癌患者生存期的独立影响因素。YAN 等[16]研究发现，结直肠癌组织中IL-37 水平与结直肠癌的浸润深度和分化程度有关；而本研究发现血清IL-37 水平与结直肠癌的浸润深度和分化程度无关，分析可能与组织中IL-37及血清中IL-37 水平在结直肠癌中的临床意义有差别，也可能与不同研究的病例来源、样本量不够大等因素有关。但YAN 等[16]的研究和本研究发现，组织中IL-37 和血清IL-37 均与结直肠癌的临床分期、淋巴结转移、远处转移和预后关系密切，表明检测血清IL-37 水平对评估结直肠癌患者的病情严重程度及预后具有重要价值。

综上所述，结直肠癌患者血清IL-37 水平降低，检测血清IL-37 水平对结直肠癌患者的病情和预后评估具有一定的指导价值。