二烯丙基三硫醚的药理作用研究进展

肖玲 戴岳

【摘 要】 二烯丙基三硫醚是药食同源植物大蒜的主要有效成分，为含硫有机化合物，分子式为C6H10S3，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤和免疫调节等药理活性，此外还有保护心血管、抗菌等作用。近年来，二烯丙基三硫醚越来越被关注，文章对国内外有关其的药理研究及药代动力学特征进行整理，以期为大蒜资源的进一步开发提供参考。

【关键词】 大蒜;二烯丙基三硫醚;药理活性;药代动力学

【中图分类号】R285.5   【文献标志码】 A    【文章编号】1007-8517（2021）21-0084-03

Research Progress on Pharmacological Effects of Diallyl Trisulfide

XIAO Ling DAI Yue*

Department of Pharmacology of Chinese Materia Medica， School of Traditional Chinese Pharmacy，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China

Abstract：Diallyl trisulfide is the main active ingredient of the medicinal food plant garlic. It is a sulfur-containing organic compound with the molecular formula C6H10S3， and has pharmacological activities such as anti-inflammatory， antioxidant， anti-tumor and immunomodulatory， in addition to cardiovascular protection and antibacterial effects. In recent years， diallyl trisulfide has received more and more attention. In this paper， the pharmacological and pharmacokinetic characteristics of diallyl trisulfide are compiled to provide reference for the further development of garlic resources.

Key words：Garlic;Diallyl Trisulfide;Pharmacological Activity;Pharmacokinetics

大蒜始載于《神农本草经》，为百合科葱属植物大蒜（Allium sativum L.）的鳞茎，别名独蒜、独头蒜、胡蒜，在我国各地均有分布。《本草纲目》中记载大蒜“通五脏，达诸窍，去寒湿，辟邪饿，消痈肿”，《药性切用》卷之四中菜部有载“性味辛温，通窍辟秽，导滞杀腥”。大蒜是著名的食药同源植物，不仅可用于平常调味、食用，还可参与中药配伍，《摘元方》中所述“蒜切片，贴足心，取效止，可治疗脑漏鼻渊”。随着研究越发深入，发现大蒜具有较强的药用价值。研究[1]表明，大蒜主要化学成分包括含硫化合物、烯丙基甲基硫化物、S-烯丙基半胱氨酸和S-烯丙基巯基半胱氨酸等）、氨基酸类、苷类和其他微量元素。

二烯丙基三硫醚（DATS）是一种油状且具有挥发性的物质，为大蒜活性成分中活性最高的有机硫化物[2]，具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤等药理作用，其生物主要来源为大蒜蒸馏提取物，其化学结构如图1所示。DATS的药理作用研究受到国内外学者们的广泛关注，笔者对其药理作用及药代动力学研究进展，以期促进对相关机制的研究，为新药的研发提供理论基础。

1 药理活性

1.1 抗炎作用 在炎症性肠病中，将DATS胶束颗粒喷洒在小鼠肠腔的腔室表面上，可对疾病进行靶向治疗[3]。在脂多糖（LPS）诱导的小鼠足水肿模型中，腹腔注射DATS能降低LPS诱导的IL-6，IL-10和TNF-α等促炎因子的产生，并通过下调AKT1/TGF-β激酶介导的NF-κB和MAPK信号通路来抑制炎症反应[4]。此外，DATS能够抑制LPS诱导的RAW264.7细胞中诱导型一氧化氮合酶表达和一氧化氮产生[5]。同样，在LPS诱导BV2小胶质细胞产生炎症介质方面，DATS能显著抑制LPS诱导的NO和PGE2产生，且能够通过抑制IκB-α的磷酸化来抑制NF-κB的核易位，这些研究揭示DATS的抗炎作用。

1.2 抗氧化作用 DATS已被证明是大蒜含硫化合物中最有效的抗氧化成分[6]。在阿霉素（DOX）处理大鼠后，持续8周每周1次腹腔注射DATS，能明显上调相关抗氧化酶活力及减轻DOX引起脑的氧化应激[7]。在酒精性脂肪肝大鼠模型中，Chen等[8]发现，DATS能降低模型大鼠体内ROS和MDA的水平，并提高抗氧化酶的含量，抑制脂质积累和氧化应激来保护乙醇诱导的肝损伤，改善酒精性脂肪肝。Lei等[9]证明DATS能保护内皮型一氧化氮合酶免受氧化的低密度脂蛋白（ox-LDL）侵害，发现DATS可逆转ox-LDL对细胞cGMP和NO产生的抑制作用。向晖等[10]证明DATS可改善过氧化氢所导致的晶状体浑浊和蛋白凝聚。Hsieh等[11]发现DATS靶向ROS介导的PKCδ激活进而抑制AGE诱导的心肌细胞凋亡发挥抗糖尿病的作用，表明DATS具有良好的抗氧化活性。

1.3 抗肿瘤作用 流行病学研究[12]表明，食用大蒜和洋葱等葱属蔬菜可降低癌症的发病率，这与DATS优异的抗肿瘤活性密切相关。Liu等[13]证明DATS抑制乳腺癌细胞中的MMP2/9基因表达，抑制NF-κB信号通路的活化，进而抑制癌细胞转移。Zheng等[14]用DATS处理8505C细胞，发现DATS能降低8505C细胞的生存能力，促进细胞DNA损伤标志物H2A.X的磷酸化，表明DATS能通过触发间变性甲状腺癌8505C细胞中的DNA损伤来诱导肿瘤细胞在G2/M细胞周期停滞，从而发挥其抗触发间变性甲状腺瘤的药理作用。有研究表明[15]DATS调节多种癌症标志性途径包括：抑制癌变;清除自由基;调节酶活性;抑制内质网中的蛋白质折叠;抑制癌细胞的行为，例如细胞增殖，凋亡抗性和免疫逃逸。

1.4 免疫調节作用 DATS处理黑色素瘤小鼠后[16]，体内CD8+T和树突状细胞数目明显增加，髓样抑制细胞的免疫抑制活性明显降低，T细胞的增殖得到恢复进而更好地发挥免疫监视作用。在白血病小鼠模型中，DATS可以促进WEHI-3白血病小鼠巨噬细胞吞噬作用，提高NK细胞活性和改善小鼠免疫应答反应[17]。在自身免疫性疾病方面，DATS处理类风湿性关节炎患者的成纤维样滑膜细胞（RA-FLS），能显著降低关节炎症细胞因子的产生，降低细胞活力并诱导RA-FLS凋亡。在胶原诱导关节炎小鼠模型中，DATS显著减少胶原诱导的关节炎（CIA）小鼠炎症细胞因子的产生并通过恢复Th17和Treg细胞两者之间的平衡，发挥免疫调节作用[18]。

1.5 其他药理作用 DATS还有其他药理作用。抗菌：通过对比大蒜挥发油中四种二烯丙基硫化物对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等菌株（总共276种临床分离株）的抗菌活性，发现DATS抗菌活性最佳[19];抗血小板聚集：DATS通过巯基反应有效抑制凝血酶，U46619和胶原蛋白诱导的血小板凝集[20];调节脂代谢：在HFD诱导的肥胖大鼠模型中，DATS能显著恢复肝功能参数[21]。心肌保护：在高糖处理的H9c2细胞和糖尿病大鼠心脏中，CSE的表达受到抑制，心脏的保护作用减弱，DATS处理增加CSE的表达进而恢复CSE介导的心肌保护作用[22]。

2 药物代谢动力学特征

目前关于DATS的药代动力学研究比较少。在一项大鼠药代动力学研究[23]中，将10 mg剂量的DATS注入大鼠颈静脉后，DATS血浆浓度在1 min内达到5.5 μg/mL的峰值，随后在24h内稳定恢复到基线水平。采用微乳剂静脉注射技术给大鼠注射30 mg/kg DATS，3h内血浆浓度达到7.06 μg/mL的峰值[24]。在人体摄入730 μmol的DATS胶囊后，在20h左右达到最大值，烯丙基甲基硫醚是口气中的已知成分，也是OSCs的假定分解产物，其浓度也在5h左右达到最大值[25]。DATS的进一步药代动力学研究对其的开发至关重要。

3 小结与展望

DATS作为大蒜主要活性成分具有多种药理作用，相关作用机制也逐步得到阐明，有机硫化物代表DATS具有作为新药开发的潜力。但DATS具有刺激性气味，同时稳定性与生物利用度较差，限制其作为药物进一步研究与开发。可针对上述不足对DATS进行结构修饰或剂型改良[26]，以提高其稳定性与生物利用度，减少刺激性和掩盖不良气味，才能更好地服务于临床。

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（收稿日期：2021-03-29 編辑：陶希睿）