衰弱与老年糖尿病的关系性研究

文方，许慧宁通信作者)

(青海大学附属医院老年科，青海 西宁 810000)

1 衰弱的概念与内涵

不管是世界上最富裕还是最贫穷的地区，老年人绝对和相对增长是一个世界范围内的现象[1]。其中就包括生育率下降、预期寿命提高以及医学、财富和教育的进步使得死亡率降低，导致60岁以上人口比例上升。流行病学研究表明，目前世界上超过60岁的人口占到11%，预计到2050年，这一比例将上升到22%[2]。21世纪是我国人口老龄化快速进展时期，国家统计局2018年公布的数据显示,2017年我国老年人口占总人数的17.3%，预计到2050年，我国老年人口比例将超过30%[3]。衰老与衰弱过程密切相关，衰老是指多种机制造成的分子和细胞水平的累积损伤，导致生理功能逐渐衰退，而衰弱的存在可能会加速这一过程。

一般认为实际年龄与生物学年龄相关，但在相同的实际年龄个体中，健康和功能状态可能存在显著差异，而衰弱可能是导致个体老化差异的原因。衰弱这一概念的提出最早可追溯到1950年代和1960年代[4,5]。目前，受到广泛认可的模型是Fried等[6]提出的衰弱表型和Mitnitski等[7]提出的衰弱指数模型，Fried等[6]指出衰弱是多个生理系统的蓄积性下降而导致机体储备能力和对应激原抵抗能力下降的一种生物综合征，从而使机体对不良后果易感性增加。衰弱表型可能是评估衰弱状况最流行的模型，其主要基于5个判定标准(非自愿体重减轻、疲劳、肌肉无力、步态缓慢和体力活动减少)，其中老年人有3项以上的表现即认为衰弱[6]。

有三个重要因素在衰弱概念中保持一致：(1)衰弱是多维的，身体和心理社会因素在它的发展中起作用；(2)尽管它随着年龄的增长而增加，但衰弱是正常衰老过程的极端后果；(3)衰弱是动态的，这意味着一个人可以在衰弱的不同程度之间波动[8]。因此，评估衰弱可能对临床中风险预测和决策有用。由于衰弱的动态性，所以被认为是残疾的早期阶段，因此其特征是潜在的可逆性，这意味着可以在适当的时间采取适当的干预措施来预防、推迟甚至逆转这一现象。衰弱是一种新兴的全球健康负担，全球≥65岁的社区居民的总体患病率为10.7%[9]，85岁以上的人中有25%至50%患有衰弱[9]，对临床实践和公共卫生产生重大影响。

内分泌系统在衰弱发生中起着关键性作用，因为它与大脑、免疫系统和骨骼肌之间存在复杂的相互关系[10]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。随着生活方式的变化，T2DM从少见病变成一个流行病，患病率从1980年的 0.67%飙升至 2013 年的 10.4%[11]。在患有T2DM的老年患者中，除了传统的微血管和大血管并发症外，衰弱和肌少症是新发现的并发症，已经成为T2DM的第三大并发症[12]。

2 衰弱与老年糖尿病共同的病因机制

2.1 胰岛素抵抗

由于生活方式的改变，胰岛素抵抗随着年龄的增长而增加，β细胞功能缺陷导致不同程度的胰岛素分泌缺乏和组织的胰岛素抵抗是T2DM发病的两个主要环节。胰岛素是一种分解代谢激素，可刺激包括肌肉在内的蛋白质合成减少和蛋白质降解增加，所以胰岛素抵抗会使肌肉质量减少[13]，最终导致衰弱。

2.2 炎症

多种炎症因子白细胞介素-6 (Interleukin-6, IL-6)、肿瘤 坏 死 因 子-α(TNF-α)、IL-1、C反 应 蛋 白(CRP)被 认 为与T2DM密切相关。曾有学者提出，炎症是IR的触发因素(Inflammation→IR→T2DM)[14]，而脂肪组织似乎是这些炎症生物标志物产生的主要部位。TNFRSF1A和TLR4通过激活Janus激酶阻断胰岛素信号，使IRS1和IRS2丝氨酸磷酸化，发生胰岛素抵抗。与年龄相关的慢性低度炎症认为在衰弱的发生中起着重要作用[15]，TNF-α和IL-6通过NF-κB和STAT3发挥作用，NF-κB是最重要的信号系统之一。骨骼肌中异常的NF-κB激活可以阻止再生所必需的肌源性分化，并且增加肌肉蛋白降解的分子活性而导致肌肉萎缩[16]，发生衰弱。

2.3 饮食

饮食可以通过几种机制导致全身炎症。例如：高脂饮食可通过促进革兰氏阴性菌的发展而引起肠道微生物群变化，革兰氏阴性菌会通过增加脂多糖(LPS)的产生和/或诱导牙周炎而引发全身性炎症[17]，饱和脂肪酸也具有促炎特性，从而导致T2DM。老年人可能存在能量、蛋白质、微量营养素摄入不足，是导致衰弱发生和进展的原因[18]。

2.4 维生素D

维生素D(vitamin D，VitD)是一种脂溶性类固醇激素，其受体在胰腺β细胞中表达，具有维持正常钙稳态的功能，钙稳态在胰岛素分泌中起主要作用[19]；同时，VitD可以激活β细胞钙依赖性内肽酶，促进胰岛素前体转化为胰岛素[20]。维生素D受体 (VDR)也在肌肉细胞中表达,VitD通过与受体结合从而影响肌纤维相关蛋白合成和增殖分化，调节肌肉强度[21]。另外，VDR同样可以在免疫细胞(B细胞、T细胞和抗原递呈细胞)上表达，所以VitD在调节先天和适应性免疫中起着重要作用[22]。

2.5 胰岛素样生长因子

胰岛素样生长因子1 (insulin-like growth factor-1, IGF-1) 是一类多功能细胞调控因子,IGF-1大部分由肝脏合成，主要存在于血液。研究发现IGF结合蛋白1(IGFBP-1)可调节游离IGF-1的可用性，增强胰岛素敏感性，所以低水平的IGFBP-1与患T2DM风险有关[23]。此外，IGF-1可以刺激肌细胞使其肥大，抑制肌肉蛋白分解来增加肌肉力量。通过下调泛素-蛋白酶体通路的成分来抑制肌肉蛋白分解，较低的IGF-1水平与较弱的肌肉力量和较慢的步态速度有关。

2.6 氧化应激

氧化应激可以使β细胞功能障碍、产生炎症反应、GLUT-4下调、线粒体功能障碍和正常胰岛素信号通路受损等[24]至少五种分子机制降低外周胰岛素敏感性，促进T2DM进展。氧化应激与衰弱存在复杂的关系，有综述表明[25]衰弱与较高的活性氧(OS)和较低的抗氧化参数有关。首先，OS增加细胞内钙，促进蛋白酶体活性加速肌肉分解，导致肌肉功能和力量下降。

3 干预与治疗

3.1 体育锻炼

当肌肉质量损失变成慢性过程时，可能会降低个体独立性并导致衰弱。所以肌肉减少是衰弱的主要组成部分。美国运动医学学会(ACSM)建议，包括阻力、有氧运动、协调和平衡练习在内的多元项目是改善体弱老年人功能，降低心血管疾病、中风、T2DM、抑郁症和跌倒风险的干预措施[26,27]。阻力运动可以改善胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性，降低HbA1c，还可以诱导重要激素和肥大因子的释放，增加蛋白质合成，不仅有助于改善肌肉质量，而且有助于改善肌肉功能[28]。

3.2 地中海饮食

地中海饮食的特点是富含植物性食物、橄榄油、鱼、家禽、鸡蛋、乳制品、低至中等量葡萄酒、少量红肉。一项研究[29]认为，平均每天摄入1.0-1.2g/kg的蛋白质、800-1000U的VitD、3g ω-3多不饱和脂肪酸可以预防肌少症和功能衰退。水果蔬菜中含有的抗氧化剂及多酚可以减少氧化应激和炎症。海鱼和豆类提供蛋白质、不饱和脂肪酸的摄入，改善肌肉力量和功能[30]。地中海饮食可以增加脂联素水平，降低慢性炎症和胰岛素抵抗，更好的控制血糖水平，减轻T2DM并发症的发生[31]。

3.3 血糖控制目标

指南建议T2DM患者HbA1c控制在6.5%，但对于身体衰弱、患有多种疾病或有低血糖高风险的年老体弱者，有学者建议将HbA1c目标放宽至7.6-8.5%[32]，部分是因为严格的血糖控制与低血糖风险增加有关，严重低血糖是药物相关不良事件住院的第二大常见原因。尽管如此，高达40%的老年T2DM患者可能被过度治疗(HbA1c ＜ 7%)[33]。严格的血糖控制会导致老年人饮食减少，因此容易发生与低血糖相关的负面事件。

3.4 补充维生素D

VitD替代显示出降低老年T2DM发生率和改善血糖控制的趋势，其主要是通过增加胰岛素分泌、降低胰岛素抵抗和减少炎症[34]。补充VitD已被证明能增强肌肉力量和质量，改善肌肉功能。有研究显示：补充VitD与钙，可以使VitD缺乏的老年参与者髋部或非椎骨骨折减少15%-20%[35]。

3.5 药物干预

各类降糖药物的应用在衰弱合并老年T2DM患者中证据不足。尤其是在使用多种降糖药物及饮食不规律人群，其低血糖发生风险较高。例如，磺脲类和胰岛素是导致低血糖风险较高的药物。如果患者需要胰岛素治疗，选择药代动力学更类似于内源性胰岛素的中效胰岛素是最合适的，因为会降低其低血糖风险。二甲双胍：可以抑制肝葡萄糖输出，改善外周组织对胰岛素敏感性、增加对葡萄糖的摄取和利用而降低血糖。腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是脂质和葡萄糖代谢的主要细胞调节剂，二甲双胍能激活 AMPK，AMPK与哺乳动物雷帕霉素途径的靶标相互作用，对延长寿命起主要作用的途径具有调节作用[36]。

4 小结

综上所述，衰弱与老年T2DM之间有着共同的影响因素包括年龄、炎症、胰岛素抵抗、氧化应激、饮食等，两者常伴随出现，互为因果，并且与不良后果和增加的医疗保健费用有关。在老龄化社会中，人们经常提到在社区和初级保健中发现衰弱的必要性，在一些领域，衰弱评估已经在老年病诊所和某些医学专科中进行。通过药物与非药物来干预衰弱不仅可以有效逆转衰弱，还可以更好的管理糖尿病。关于老年衰弱合并糖尿病，目前还没有统一的治疗方法，早发现、早预防在这一人群中非常重要。