阿帕替尼联合其他药物治疗进展期及晚期胃癌的研究进展

张子博 刘羽 李勇 赵群 范立侨

胃癌是常见的消化道肿瘤之一，在全球恶性肿瘤导致的相关死亡原因中排第三位[1]。中国为胃癌的高发病率国家，其死亡率位居我国恶性肿瘤第二位[2]。早期胃癌经过内镜下治疗或手术治疗后，其5年生存率可达90%以上[3,4]。但目前我国早期胃癌比率仅占19.7%[5]。这与胃癌早期症状常不典型，绝大部分患者就诊时已达进展期或晚期有关。目前我国胃癌整体五年生存率仍徘徊在较低水平，主要采用以手术为主，辅助放化疗的治疗方式。而晚期胃癌多数已丧失手术机会，并且预后较差，以化疗为主的治疗手段其中位总生存期一般不超过1年，5年生存率则低于10%[6]，如何延长患者生存时间、改善生存质量是我们亟待解决的问题。目前国内外针对晚期胃癌尝试寻求多种治疗方法，如免疫治疗、小分子靶向药物治疗等。其中靶向药物治疗是指从细胞分子水平，针对已经检测出来的特定致癌位点进行治疗的一种方法。血管内皮生长因子抑制剂便是一种靶向治疗药。上世纪末，Rockwell等[7]首先提出了肿瘤的生长和转移依赖于肿瘤新生血管的形成，通过抑制血管生成可能达到治疗肿瘤的目的。随后有研究发现血管内皮生长因子(VEGF)是促血管生成的开关，并且血管内皮生长因子受体(VEGFRs)是酪氨酸激酶信号通路的关键信号调节因子，因此VEGFRs可作为抑制血管生成的潜在靶点[8]。而VEGFRs家族中的VEGFR-2是血管内皮生长因子诱导血管生成时所结合的主要信号介质[9]。因此VEGFR-2抑制剂可以通过抑制肿瘤血管的生成，进而抑制肿瘤的生长。目前临床中抗血管生长药物分为生物单抗和小分子药物，包括单克隆抗体(如贝伐珠单抗)、融合蛋白(如阿柏西普)、小分子激酶抑制剂(如阿帕替尼)。其中阿帕替尼是我国自主研发的一种口服的血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR-2)抑制剂。其主要作用机制是作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR-2)上的ATP结合位点，阻断VEGF及VEGFR的下游信号转导通路，抑制肿瘤新血管生成，使肿瘤进展过程中缺少氧气与营养，进而停止发育。进一步的研究发现阿帕替尼也可以通过抑制PI3K/Akt信号通路的磷酸化进而有效的抑制人胃癌HGC-27细胞增殖并诱导其凋亡，从而达到抑制肿瘤生长的目的[10]。目前阿帕替尼已用于治疗多种肿瘤，如非小细胞性肺癌、鼻咽癌、肝癌等。但在胃癌中其主要适应症为既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。有实验证明在对两种或者两种以上常规化疗方案无效的晚期胃癌患者应用阿帕替尼单药治疗后，其生存期显著延长[11-13]。由于治疗效果显著，2015年阿帕替尼被NCCN临床实践指南用于进展期胃癌的二线治疗。近些年不断有研究者尝试将阿帕替尼与不同抗肿瘤药物联合应用于晚期胃癌。多项Meta分析显示阿帕替尼联合化疗治疗胃癌的疗效高于单独化疗[14-16]。本文将阿帕替尼联合化疗及其他免疫、靶向治疗的近期研究成果概述如下。

1 阿帕替尼联合化疗

1.1 阿帕替尼联合单药化疗方案 在晚期胃癌的治疗中，单药化疗方案适用于体力状况差并且对双药化疗耐受能力较低的患者，并且单药的化疗效果有一定局限性。因此朱华云等[17]选取71例既往化疗失败，疾病进展或复发转移的晚期胃癌患者进行研究，将阿帕替尼分别与紫杉醇类、氟尿嘧啶类、伊立替康类药物单独联用，结果显示阿帕替尼联合化疗组的疾病控制率(DCR)和客观缓解率(ORR)高于未服用阿帕替尼的对照组。在一项前瞻性研究中，将阿帕替尼分别与氟尿嘧啶、铂类和紫杉醇或伊立替康联合服用，针对晚期或转移性化疗难治性胃腺癌患者结果显示，与单纯化疗组相比，联合治疗组的无进展生存期(PFS)(8.5个月)明显改善，联合化疗组的DCR(58.4%)也高于单纯化疗组。分析认为联合治疗组和转移部位是疾病进展的独立预后因素[18]。在一项由国内学者进行的体内、体外实验中显示转移性病变的患者联合化疗后在腹腔镜检查中显示腹膜结节明显萎缩，有部分最初评定不能切除肿瘤的患者在联合化疗后被认定为可切除的，此结果表明阿帕替尼对紫杉醇和5-氟尿嘧啶具有协同作用，尤其是在转化手术中[19]。并且这一结果与一项异种模型试验[20]结果相符。该试验显示当阿帕替尼与化疗药物，尤其是与5-氟尿嘧啶联用时，降低了胃癌细胞的侵袭和迁移能力，提高了胃癌细胞的凋亡率。

而替吉奥是氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，有大量文献证实其与阿帕替尼联合治疗晚期胃癌效果显著。高金平等[21]将替吉奥联合阿帕替尼对31例均不可手术或者复发、转移的晚期胃癌患者进行早期化疗，结果显示联合治疗组的有效率和疾病控制率分别为43.8%和81.3%，而替吉奥单药组的有效率和疾病控制率为26.7%和66.7%。在另一项回顾性研究当中，杨欣怡等[22]将38例一线治疗失败的胃癌患者纳入实验，结果显示联合化疗组和替吉奥单药组的疾病控制率分别是68.4%和42.1%，中位无进展生存期时间分别为4.50个月和3.00个月,中位生存时间分别为9.49个月和5.78个月，表明阿帕替尼联合替吉奥对延长晚期胃癌患者生存期，增加疾病控制率优于单独使用替吉奥单药方案。并且一项评估阿帕替尼联合S-1有效性的Mate分析结果[23]同样支持上述结论。而在肿瘤分子水平方面，有学者研究发现，将阿帕替尼联合替吉奥用于晚期胃癌的二线治疗还会明显降低CA19-9、CEA、TSGF水平，从而也间接证实了联合治疗的有效性[24,25]。2019年Chen等[26]在1例对晚期胃癌伴有肝转移患者的治疗时发现阿帕替尼联合替吉奥可以降低肝转移进展，但仍需更多案例来验证此结论。目前阿帕替尼作为化疗的辅助药物，是否能用于晚期胃癌的一线治疗尚无大量的临床依据，但基于二线治疗的成果，鲍瑜等[27]探索性的将阿帕替尼联合替吉奥用于一线治疗，结果显示此方案不仅可降低血清肿瘤标记物水平，还可改善Th1和Th2类细胞分子的表达。此研究表明将阿帕替尼与替吉奥联合应用于晚期胃癌的一线治疗中时也可使患者受益，但尚缺乏高水平的临床研究证据。

除替吉奥以外，替加氟作为替吉奥复方制剂中的成分之一，将其与阿帕替尼联合应用于晚期胃癌的一线治疗中也显示出良好的有效性。在一项单盲前瞻性随机对照研究中，共纳入69例晚期胃癌或者手术后复发的患者，其结果显示联合化疗组有效率和疾病控制率明显高于替加氟单药组，联合化疗组患者PFS时间中位数为8.1个月，显著高于替加氟单药组5.0个月[28]。表明将替加氟联合阿帕替尼用于晚期胃癌的一线治疗时可能具有更好的疗效，并可延长PFS的时间。

与替吉奥类似，卡培他滨同属5-氟尿嘧啶类药物，因此近些年也有部分研究者将阿帕替尼与卡培他滨联合治疗晚期胃癌患者，其结果同样显示出了联合化疗组的在治疗晚期胃癌时具有良好的临床效果[29,30]。

紫杉醇自1995年被第一次用于胃癌治疗以来，一直被用于晚期胃癌的二线或三线治疗，因此有学者将阿帕替尼联合紫杉醇治疗晚期化疗耐药HER-2阴性的胃癌患者，结果表明联合用药能够明显的控制此类患者的疾病进展[31]。鉴于多西他赛与紫杉醇在晚期胃癌治疗方面的作用相同，研究人员进行了一项回顾性研究，该研究将阿帕替尼与多西他赛联合用于晚期胃腺癌的三线或者二线治疗，并且纳入晚期胃癌患者65人，其中34例患者接受联合化疗，31例患者仅接受阿帕替尼单药治疗，结果显示单药组和联合化疗组的PFS分别为2.5个月和4个月，总体生存时间(OS)分别为3.3个月和6个月，证明联合化疗组可使晚期胃癌患者受益，并且进一步分析认为将阿帕替尼与多西他赛用于晚期胃腺癌的三线或者多线治疗可降低患者的死亡风险[32]。由于样本量较少，因此还需要大量的前瞻性实验以证实此结论。

除上述单药方案外还有一些研究表明阿帕替尼联合奥沙利铂[33]等单药治疗晚期胃癌均可使患者获益。

1.2 阿帕替尼联合双药化疗方案 目前在对晚期胃癌治疗的化疗方案中，双药方案适用于患者一般情况较好，对双药化疗副作用耐受力较强的患者。其中双药方案中SOX(奥沙利铂+替吉奥)方案与阿帕替尼联合较多且效果较好。在一项将阿帕替尼与SOX联合用于对92例Ⅳ期胃癌患者的二线治疗研究中显示，使用阿帕替尼的患者的1年生存率、近期临床总有效率显著增高，中位生存期较未使用此药的患者显著延长[34]。手足综合征和高血压等不良反应的发生率较高，但大部分为1～2级，经对症治疗可恢复。一项将SOX方案联合阿帕替尼作为晚期胃癌的一线治疗方案的研究中显示，联合化疗组患者的客观缓解率明显高于SOX化疗组(40.91%vs 20.45%),联合化疗组中位总生存期较SOX化疗组长(12个月vs 9.5个月),中位无疾病进展生存期亦较对照组长(9个月vs 6个月)。此结果展示了联合化疗组作为晚期胃癌的一线治疗具有良好的临床治疗效果[35]。在一项单中心观察研究中，阿帕替尼联合SOX方案被用于转移性胃癌的初次治疗中，其结果显示联合组疾病控制率为90.3%，无进展生存期为5.9个月，中位总生存期为13.6个月优于SOX化疗组[36]。目前也有人将阿帕替尼联合SOX方案用于伴有肝转移的晚期胃癌患者的一线治疗中，结果均显示联合组可延长患者的生存期，改善患者的生存质量。在最新的一项单臂二期试验中，29名局部进展期胃腺癌患者在术前接受了2个周期的阿帕替尼和3个周期的SOX方案，以评估新辅助化疗联合靶向治疗对局部进展期胃腺癌患者的疗效和安全性[37]。观察发现29名患者的病理反应率为89.7%，其中有16名患者的TNM分期整体降低[38]。表明阿帕替尼联合SOX方案对晚期胃癌进行新辅助治疗可引起肿瘤病理发生明显改变，并提高患者术后的生存率。

FOLFOX和FOLFIRI方案中的亚叶酸钙为增敏剂，一般将其归为双药方案，FOLFOX(奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)根据给药方法的不同细分为FOLFOX、FOLFOX4和FOLFOX6三种方案。近些年有学者在FOLFOX6方案的基础上加入了阿帕替尼后研究显示观察组总缓解率为52.9%，疾病控制率达到了88.2%，观察组患者无进展生存时间和总生存时间均显著高于对照组[39]。雷柱云等[40]将阿帕替尼与FOLFOX4方案联合进行临床观察，其结果同样显示阿帕替尼可使晚期胃癌患者获益，虽提升了高血压和蛋白尿的发生率，但均处于耐受范围。综合上述研究分析，阿帕替尼联合FOLFOX方案同样也能延长患者中位生存时间，增加疾病控制率，提高患者生存质量。而FOLFIRI(伊立替康+亚叶酸钙+5-Fu)方案联合阿帕替尼在晚期胃癌的治疗中也表现出了优势。一项国内的的随机实验显示，阿帕替尼联合FOLFIRI方案后联合化疗组的临床控制率为82.5%，远高于FOLFIRI化疗组的62.5%[41]。表明此联合方案提高了晚期胃癌的疾病控制效果，但由于上述研究案例、实验样本数量较少，可信度较低，因此还需大量实验结果来支撑此结论。

1.3 阿帕替尼联合三药方案 在一项随机对照试验中，阿帕替尼联合紫杉醇、伊立替康、氟尿嘧啶三种化疗药物被用于胃食管交界腺癌的二线治疗；该实验共纳入119例患者，其结果显示试验组PFS和OS均高于对照组，PFS延长了0.72个月，OS延长了3.58个月[42]。表明此联合方案对胃食管交界腺癌有效。但是由于目前针对阿帕替尼联合三药方案治疗晚期胃癌的临床研究过少，其有效性待证实。

2 阿帕替尼联合免疫治疗

免疫治疗根据机制不同可分为单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、细胞疗法、癌症疫苗等六大类。其中有研究证实多靶点抗原肽自体免疫细胞疗法(MASCT)的癌细胞杀伤性可通过体外阻断PD-1和阿帕替尼逆转血管内皮生长因子(VEGF)/VEGFR-2介导的免疫抑制来增强，该研究结果显示PD-1阻断(SHR-1210)激活的MASCT(aMAST)与阿帕替尼联合治疗晚期实体瘤有效[43]。目前阿帕替尼联合免疫治疗针对晚期胃癌的研究仅停留在细胞分子层面，尚未展开大规模的临床实验。

3 阿帕替尼联合赫塞汀

针对HER-2阳性的胃癌细胞，目前国内的一线治疗方案为曲妥珠单抗+顺铂+氟尿嘧啶或卡培他滨，因此有专家进行了一项关于阿帕替尼联合曲妥珠单抗药物对胃癌细胞的协同增敏作用的体外研究，此研究进一步的探索了阿帕替尼联合组针对HER-2阳性胃癌细胞的作用机制[44]。其采用CCK-8法检测不同组别对NCI-N87细胞的增殖抑制作用，流式细胞术检测NCI-N87细胞凋亡，Western blotting检测HER-2、VEG-FR2、BAX、BCL-2蛋白表达等方法。分析结果表明阿帕替尼联合曲妥珠单抗可能通过下调HER-2蛋白及调控凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax的表达，协同抑制NCI-N87细胞增殖和促进细胞凋亡。此结果进一步的证明阿帕替尼与曲妥珠单抗在晚期胃癌的治疗上具有协同作用。

4 阿帕替尼联合放疗方案

放疗作为治疗晚期胃癌的手段之一，可以有效地对癌细胞进行局部的有效控制。有学者研究认为阿帕替尼与放疗联合应用后可以通过阻断VEGF信号通路使肿瘤细胞增殖停滞于G2期，并且改变肿瘤了对射线的敏感性，增强胃癌的放疗效果。而另一项阿帕替尼联合放疗治疗晚期胃癌的临床疗效与安全性分析的临床研究结果也支持上述理论[45]。该临床实验结果显示联合组的有效性明显高于单纯放疗组分别为32.26%和9.68%，而联合组93.54%的疾病控制率也明显高于对照组的67.74%[46]。此结果同样显示出了阿帕替尼联合组针对晚期胃癌治疗的有效性。目前国内有专家学者正在进行阿帕替尼与同步放化疗联合应用对晚期胃癌或进展期胃癌进行降期治疗的研究，期待他们的研究成果。

5 阿帕替尼应用于胃癌患者的耐受性

阿帕替尼与化疗或其他抗肿瘤药物的联合应用中表现出了较好的耐受性。但在联合治疗过程中，患者也不同程度的出现了与阿帕替尼药物本身相关的不良反应，如白细胞减少、高血压、蛋白尿、出血倾向等。其中阿帕替尼专家共识认为高血压、蛋白尿、出血倾向需特别关注治疗[47]。一项评估阿帕替尼临床不良反应的Meta分析显示，阿帕替尼与其他同类抗血管生成剂相比，不良反应的发生率较低，且毒性作用优于同类药物[48]。目前多数临床研究显示，阿帕替尼联合其他抗肿瘤药物发生的不良反应多数为1～2级，经对症治疗或对阿帕替尼用药减量可控制，并且与未服用阿帕替尼的对照组所产生的不良反应发生率对比无差异。因此晚期胃癌患者无论是对阿帕替尼的联合化疗还是单纯应用都具有良好的耐受性。

6 总结

阿帕替尼与化疗或其他抗肿瘤药物联合应用显示了较好的前景，但同时也提出了新的问题，如阿帕替尼联合化疗时的最佳剂量，是否可以跨线治疗，联合哪种化疗方案能获得最大收益，这些问题都需要依靠今后相关临床试验证明。而阿帕替尼与免疫治疗或放疗的联合则为今后进展期及晚期胃癌的治疗提供了新的思路，期待其大规模临床实验的开展。此外，针对阿帕替尼靶向治疗的特异性生物标记物仍未发现，有待广大临床工作者的进一步发掘。目前国内已启动了阿帕替尼联合XELOX方案对晚期胃癌治疗效果的临床实验(NCT03229096)，这是一项单中心、开放标签、单臂、非随机的探索性临床试验，以评估阿帕替尼联合XELOX方案作为局部晚期胃癌淋巴结转移患者新辅助治疗的有效性和安全性。另外阿帕替尼联合PD-1的二期临床研究(NCT03954756)也同时开展，以证实阿帕替尼联合PD-1治疗二线治疗失败的晚期胃癌患者的疗效和安全性。这两项研究的开展，为阿帕替尼在新辅助治疗和免疫治疗的探索中提供了新的发展方向。随着相关研究与数据的完善，相信阿帕替尼将会造福更多的晚期胃癌患者。