小肠细菌过度生长发病机制的研究进展

余杨，马颖才通信作者)

(1.青海大学研究生院，青海 西宁 810000；2.青海省人民医院，青海 西宁 810000)

0 引言

小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)是由小肠内细菌过多而引起的伴有一系列胃肠道症状的临床综合征。这些症状包括恶心、腹胀、腹痛、腹泻或便秘等胃肠道症状，严重者会出现体重减轻、贫血、脂溶性维生素缺乏等全身性症状[1]。SIBO的病理生理学机制较为复杂，研究表明肠道微生态、小肠运动障碍、吸收障碍和免疫反应都在SIBO发病中起着重要作用。本文就上述SIBO发病机制的研究进展作一综述。

1 肠道菌群概述

人类体内大约有1014个细菌，比人体内的细胞数量多10倍。人类胃肠道居住着大量的微生物种群，包括细菌、真菌和病毒。细菌是肠道微生物群中最大的种群，由500至1000种(通过16SrRNA基因测序)不同的类型组成[2]。婴儿的肠道菌群是在出生时从母亲那里获得的，在生命的早期阶段往往与母亲相似[3]。饮食和环境对后续生长发育过程中肠道菌群的组成有着深刻的影响。由于胃酸的作用，上消化道(胃、十二指肠和空肠)中的微生物相对较少(0-103CFU/mL)，而远端小肠和结肠有更多的微生物(107至1012CFU/mL)。上消化道中的微生物主要为能抵抗胃酸的微生物，如幽门螺杆菌和乳酸杆菌。结肠中非杆菌和拟杆菌占主导地位，其次是变形杆菌和放线杆菌。

肠道共生菌群对宿主有多种有益作用，包括防止致病菌定植、维护肠道上皮和肠道淋巴组织的完整性。某些肠道微生物能合成微量营养素，如维生素K和叶酸，而其他微生物则参与药物代谢[4]。结肠内的微生物还能将未消化的碳水化合物转化成短链脂肪酸，这些脂肪酸能被结肠细胞用作能量来源，在某些情况下(如短肠综合征)可能被宿主系统吸收并作为能量使用[4]。

细菌也能在神经系统中发挥作用。有证据表明，小肠细菌在肠神经系统和中枢神经系统之间起着双向沟通的作用，这有助于调节肠道免疫力、敏感度、运动和分泌功能[5]。人类可以通过上皮受体介导的信号转导或者肠道神经元和免疫细胞的直接刺激来对细菌通讯做出反应。此外，细菌在肠道运动中也发挥着作用。在一项动物研究中[5]，将正常的肠道菌群转变为无菌环境会导致肠道运动模式发生改变，一旦典型的肠道菌群被重新建立，这种变化又会逆转。

2 SIBO的发病机制

有几种内源性防御机制可以防止细菌过度生长，包括胃酸分泌、小肠运动功能、胃肠粘膜表面分泌性免疫球蛋白、胰液和胆汁的抑菌作用以及正常的回盲瓣[6]。上述任意一种防御机制的失效都可能会导致SIBO的发生。

2.1 肠道微生态的改变

肠道微生态是一个复杂的、多细菌的生态系统，它以多种方式影响其宿主，已有研究发现SIBO患者存在肠道微生态的改变。变形菌门是革兰氏阴性菌的一个主要门类，包括几种已知的人类病原体。有证据表明变形菌门的改变可能是肠道菌群失调的微生物标志，也是人类疾病的共同因素[7]。Leite等[8]对SIBO和健康受试者的变形菌门图谱进行研究，发现SIBO中的变形菌门数量相对增多，并且该门的种类也发生了显著的变化。其特征是γ-变形菌的相对丰度增加和α-变形菌的相对丰度减少。他们还发现变形菌门相对丰度的增加与厚壁菌门相对丰度的降低有关，后者是小肠菌群的正常(或有益)组成部分[9]。在这项研究中，患有SIBO的受试者表现出较低的微生物多样性，这与小肠中变形菌门丰度的增加有关，并且这一门的临床重要成员与SIBO受试者普遍观察到的症状有关，如腹胀(肠杆菌科)和排便急迫(气单胞菌属)。

2.2 小肠运动障碍

在正常情况下，短链脂肪酸通过向结肠细胞提供能量而对结肠有益，但在小肠，它通过释放YY肽、神经降压素和胰高血糖素样肽-1来抑制营养吸收和空肠运动[10]。此外，革兰氏阴性菌产生的脂多糖也能影响胃肠动力[11]。

在SIBO中，肠腔内的细菌发酵碳水化合物会产生氢(H2)、甲烷(CH4)和二氧化碳(CO2)等气体，这可能会导致腹痛和腹胀等症状[12]。然而，CH4不仅仅是碳水化合物发酵的简单副产品。它与便秘型肠易激综合征和便秘症状相关[13]。并且有研究发现CH4和小肠转运延迟之间有明显的相关性[14]。Pimentel等[15]探讨了CH4影响小肠动力的机制，第一种可能的机制是当远端肠段暴露于过量甲烷时，近端肠段受到了抑制收缩活动的反馈作用，第二种可能的机制是CH4触发了小肠重复的、非推进性的收缩，从而导致肠道转运时间延迟。在另一项对肠易激综合征患者的研究中[16]还发现，产CH4组患者餐后血清素的水平低于产H2组。血清素是神经传递的关键介质，其与胃肠道功能密切相关。

2.3 吸收障碍

作为营养物质的主要吸收部位，小肠内细菌的增殖会导致大量营养素和某些维生素的营养吸收严重受损[17]。细菌可以利用管腔内蛋白质产生氨和许多有毒化合物(如肽聚糖、乳酸和血清淀粉样蛋白A)，这些化合物通过促进炎症反应来破坏肠道绒毛上皮[18]，这会导致肠道通透性增加并使肠道吸收面积减少[19]。碳水化合物吸收不良是由于双糖酶[12]、刷状缘水解酶和单糖酶的活性受损以及细菌的早期消化而造成的。吸收不良的碳水化合物会形成短链有机酸，这可能会增加肠腔的渗透压并导致腹泻。

细菌的过度生长也会使近端小肠内胆汁酸提前解离，这会导致游离胆汁酸在空肠被重吸收(而不是在回肠)。这种作用破坏了正常的肠肝循环，从而导致脂肪和脂溶性维生素A、D、E的吸收受损[12]。相比之下，另一种脂溶性维生素K的水平通常是正常的，这可能是由于细菌生成了维生素K2类的代谢物。SIBO还会出现维生素B12缺乏，原因可能是厌氧菌抑制了正常的维生素B12吸收，或是维生素B12在被吸收之前就已经被肠道菌群大量消耗了[19]。这些维生素的缺乏反过来会导致大细胞或小细胞性贫血、多发性神经病和代谢性骨病[1]。此外，这些细菌产生的某些游离胆汁酸(如石胆酸)也可能对肠细胞产生毒性损伤，不仅影响脂肪的吸收，还影响碳水化合物和蛋白质的吸收[19]。

2.4 免疫反应

肠道细菌数量的增加和肠道血管屏障的破坏会导致抗原血症。免疫系统通过对到达血液的抗原产生抗体来作出反应；这些抗体与抗原结合，并产生大量的抗原-抗体复合物分子(根据Gell-Coombs对超敏反应的分类，这是第三类反应)。这种免疫反应与SIBO的肠外并发症有关：肾小球肾炎、肝炎和脂肪肝、关节炎和肌腱炎、斑丘疹和结节性红斑[20]。

3 结语

SIBO常会引起一系列非特异性的胃肠道症状，但由于对其病因、发病机制及其相关危险因素缺乏了解，所以治疗上难以达成共识。围绕SIBO的病理生理学机制进行的研究能为我们的治疗策略提供帮助。例如，肝硬化的患者可能因小肠动力障碍增加患SIBO的风险，而促胃肠动力类药物(如胃复安)的使用被证明能使肝硬化中SIBO的患者转阴[21]。碳水不耐受在SIBO中很常见[22]，因此，限制碳水化合物(如乳糖)的摄入对某些SIBO患者可能是有益的。虽然抗生素仍然是治疗SIBO的主要手段，但为了更好地了解SIBO的最佳治疗方法，有必要对SIBO的病理生理学机制作更进一步的研究。