磷酸氯喹致飞蚊症和腹泻的文献复习

李 萌，周 庆，刘 珏，邓艾平

0 引言

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》开始推荐磷酸氯喹(成人500 mg，每日2次)试用于抗病毒的治疗，疗程不超过10 d，后又将疗程调整为7 d(18～65岁成人)[1]。某医疗机构3月3日开始试用磷酸氯喹片，3月5日要求患者在使用药物前，签署《超说明书用药知情同意书》，并限定处方权为各病区组长，疗程不超过7 d。现报道1例磷酸氯喹片规范使用下引起飞蚊症和腹泻的案例，并查阅相关资料，整理药学监护要点，为临床安全用药提供参考。

1 病例资料

患者，女，65岁，体重54 kg，因“发热1周”于2020年2月13日入院。入院诊断：新型冠状病毒感染肺炎(临床诊断)。既往史：高血压3级(极高危)多年，现用“硝苯地平缓释片II(伲福达，青岛黄海制药厂，批号：1903220) 20 mg/d，比索洛尔片(康忻，德国默克公司，批号：NT002032) 2.5 mg/d，厄贝沙坦氢氯噻嗪片(安博诺，杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司，批号：9A482) 1片/d”；有冠心病病史，现用“硫酸氢氯吡格雷片(波立维，赛诺菲杭州制药有限公司，批号：9A510) 75 mg/d，瑞舒伐他汀钙片(阿斯利康制药有限公司，批号：1909A38)每晚10 mg”；糖尿病病史10余年，现用“门冬胰岛素30注射液(诺和锐30，诺和诺德中国制药有限公司，批号：2019083782)早10 U、晚8 U餐前皮下注射”；阑尾切除手术史40年；否认食物药物过敏史及输血史。

入院体格检查：体温：36.2 ℃，血氧饱和度91%，呼吸17次/min，血压143/78 mmHg，心率78次/min。实验室检查：糖化血红蛋白11.3%，肝肾功能、血常规、电解质、C反应蛋白、心肌酶谱、支原体、衣原体IgM、肌钙蛋白、降钙素原、凝血常规、呼吸道病毒检测无明显异常。肌酐清除率Cockcroft公式法约88 ml/min。第2天核酸检测阳性，行中药饮片、利巴韦林、阿比多尔、左氧氟沙星治疗6 d后，两肺病毒性肺炎较前略吸收，但核酸检测未转阴性。3月4日下午改用磷酸氯喹片(广东众生药业股份有限公司，批号：200208)，口服，0.5 g/次，2次/d治疗。3月7日诉眼前有移动黑影，无视物模糊，无头痛、头晕，无视物旋转，查体：体温36.2 ℃，血氧饱和度98%，呼吸16次/min，血压143/78 mmHg，神志清楚，精神一般，呼吸平稳，口唇无紫绀，全身皮肤黏膜无黄染，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。心率70次/min，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹平软，无压痛，双下肢无浮肿。主任医师怀疑可能为磷酸氯喹的不良反应，嘱暂停磷酸氯喹，予以水化，共服用5次，累计2.5 g。患者自2月21日起，每日大便1次，3月7日、8日，每日大便2次，3月9日腹泻4次，为水样便，无腹痛，无发热，无呕吐，余无异常。予以蒙脱石散处理，3月12日患者大便、视物恢复正常，因起病40 d以来核酸检测持续不转阴，3月21日转至感染性疾病专科医院继续治疗。

2 病例讨论及文献复习

2.1 大剂量氯喹不良反应特点分析 口服氯喹说明书适应证用于预防和治疗疟疾、肠外阿米巴病、组织结缔病、光敏感性疾病。口服后可透过脑、脊髓、眼等屏障，分布于肌肉、肝、肺、脾、肾上腺、肾和垂体，包括含有黑色素的组织[2]。分布容积以全血浓度计为200 L/kg，以血浆浓度计为800 L/kg，通过肝脏代谢、肾脏排泄。单剂量给药后，消除半衰期为75～126 h[3]，多次给药后，半衰期达45～65 d[4]。分布容积约65 000 L，可引起心血管、消化、眼、中枢神经、内分泌、血液、免疫等多个系统的严重不良反应[5-6]。900例风湿性关节炎患者，给予<4 mg/(kg·d)的氯喹长期(平均大约7年)口服，没有发现眼部的不良反应。1项618例服用氯喹的长期观察发现(4年以上、平均疗程6.8年)，3.5 mg/(kg·d)的口服剂量未出现眼部损伤；另一项研究发现，口服剂量为3.65 mg/(kg·d)的34例患者，视网膜无异常；出现视网膜病变的10例患者，服用氯喹的剂量为5.11 mg/(kg·d)[5]。大部分一过性/永久性失明与剂量过大有关，发生率<0.1%[6]。眼毒性一般表现为角膜沉积和视网膜病变：氯喹会引起角膜上皮螺纹状的物质沉积，停药后通常可恢复，但视网膜病变不可恢复。视网膜病变机理不明，大剂量细胞试验可影响视网膜细胞的新陈代谢；与视网膜中的黑色素结合，局部药物浓缩可能会延长药物毒性；光毒性定位于黄斑损伤，可能暗示了光吸收或视锥细胞代谢对疾病起到一定作用。如果在视网膜上皮色素损伤之前监测到，是可以规避牛眼样视网膜病变的。欧洲患者中央凹部分表现为感光器损伤，大部分亚洲患者常表现为黄斑以外的破坏，未见到典型的牛眼样症状[7]。有研究发现，停药5年，尿中仍可测出此类药物[8]。也有停药7年后，出现迟发性视网膜病变的报道[9]。

2.2 不良反应因果关系分析 患者54 kg，肾功能正常、肌酐清除率88 ml/min，既往无眼部疾病史，使用相当于18 mg/(kg·d)新冠治疗推荐剂量的氯喹3 d即出现眼部飞蚊症和腹泻症状，这与上文报道的单次剂量过大，而不是长疗程、累计剂量过大引起眼部不良反应相符，腹泻是氯喹治疗的常见不良反应。查阅其治疗高血压、糖尿病相关药品说明书和文献，暂无飞蚊症的报道，但多数药物有腹泻的不良反应。停药后，飞蚊症和腹泻逐渐好转，但无再激发试验，故飞蚊症的不良反应因果关系为：很可能；腹泻的不良反应因果关系为：可能[10]。

3 总结

美国眼科学会推荐使用氯喹或羟氯喹的患者在治疗前进行包括眼底黄斑评估在内的基线监测，每年随访1次，持续5年，同时建议基于理想体重的安全剂量是：羟氯喹<5 mg/(kg·d)、氯喹<2.3 mg/(kg·d)。日剂量和长疗程是眼部损伤的主要危险因素，其他危险因素包括肾病、同时使用他莫昔芬。早期视网膜病变不可自我觉察，通过自动视野谱域光学相干断层成像扫描进行筛查，亚洲患者还需要筛查黄斑。多焦点视网膜电图、眼底自发荧光也可在视网膜病变前检测出异常[7]。尽管氯喹治疗新冠肺炎的疗程较短，其日标准剂量1 000 mg已超过相关文献和美国眼科学会的视网膜每日安全剂量，因此，用药前仍需书面告知患者相关风险，行眼部基线检查。不推荐18岁以下及65岁以上人群使用磷酸氯喹。特殊人群可根据相关文献适当调整剂量：①<60 kg，8.4 mg/kg bid；②肌酐清除率<10 ml/min，0.25 g bid；③肝功能不全者适当减少剂量[11]。建议长期日晒的患者佩戴深色墨镜，减少视网膜病变的风险，涂防晒霜，加强防护。每日查房需询问患者视力情况，如有异常，及时停药进行眼部检查[6]。