黄褐斑发病机制最新研究进展*

吴嘉惠 刘志超

1.山东第一医科大学（山东省医学科学院），山东 泰安 271016；2.山东第一医科大学第二附属医院皮肤科，山东 泰安 271000

黄褐斑是一种获得性、以面部对称性黄褐色斑片为主的色素沉着性疾病，该病发病率逐年上升，亚洲育龄期女性可高达30%，故而积极探讨黄褐斑的发病机制有助于该病的预防及治疗，现对其可能涉及的发病机制做以下综述。

1 黄褐斑发病因素概述

1.1 遗传因素

从基因角度讲，黄褐斑具有一定的遗传易感性。研究发现，所有种族均有罹患黄褐斑的风险，但亚裔、印度裔、拉丁美洲和非裔美国人患病率更高。最近在一项较大队列（＞100例患者）的遗传分析中发现，黄褐斑的发生与种族、家族史及遗传因素之间具有显著的相关性［1-2］，超过64%的患者有阳性家族史［3］。在一项针对印度尼西亚人群的病例对照研究中发现，黄褐斑患者有家族病史的比例约占35%［3］。就遗传学而言，双胞胎患者的研究尤为重要。但遗憾的是，目前仅有一篇文献报道为此提供理论支持。此外，有数据表明，对于男性患者来说，遗传因素是继紫外线辐射之后的第二大发病因素［4］。流行病学研究证实，显著的家族和种族易感性极大地促进了黄褐斑的发生发展。

尽管到目前为止尚未进行全基因组的扫描，但少数评估单个基因和基因表达的研究均提示了黄褐斑与酪氨酸-黑色素合成、脂质代谢、H19调节以及Wnt／AKT、PPAR、ERK和cAMP信号通路相关的遗传机制有关［5］。研究表明，黑色素皮质素-1受体（MC1R）在激活黑色素合成途径中至关重要，其具有多态性，这些多态性表明了核苷酸变异与皮肤颜色表型之间可能存在着一定的关系。统计学研究发现，MC1R的变体Val92Met是南亚人群中等位基因频率最高的变体，其与黄褐斑发生的风险呈正相关［5］。从表观遗传学水平角度上，黄褐斑病变中的DNA甲基化水平降低［6］。现阶段，尽管关于黄褐斑的基因研究有了丰富的结果，但针对黄褐斑的功能基因的分析目前尚不全面。近年来，随着MicroRNAs（miRNAs）在黑色素细胞生物学中迅速被认可［7］，有专家学者研究发现，miRNA-675、miR-1299和H19 miRNA可以在多种细胞途径的背景下影响黄褐斑的发生发展［8］，且其可能是疾病和表型变异的标记物［9］。但是，以上结论均需进一步在多基因结构的多因素疾病背景下进行进一步验证。在临床研究中发现，黄褐斑患者经烟酰胺和视黄醇治疗后，DNA甲基化转移酶-1的水平出现了下调［10］，这一研究发现意味着表观遗传变异可能会成为黄褐斑治疗的新靶点。虽然根据现有的文献报道，我们仅能得出一个初步的结论，但是不可否认的是，黄褐斑的遗传学仍是值得我们研究探讨的重要方面。

1.2 紫外线照射

黄褐斑好发于面部等暴露部位，并在日晒后症状加重。1953年Lerner首次提出黄褐斑与紫外线辐射有关。此后，随着研究的不断进展，紫外线照射被广泛认为是诱发黄褐斑的最重要因素［11］。Sheth等人研究发现，患者通过采取有效的使用防晒霜、减少日晒后等措施后皮损得到改善，这进一步验证了紫外线照射可以导致黄褐斑的形成。另有研究表明，黄褐斑好发于新加坡、巴西和印度等赤道国家，这可能与他们接受的超强的紫外线照射有关，它可通过多种途径诱导黑色素的产生［12］。虽然这些途径目前尚不清楚，但小眼畸形相关转录因子（MITF）是诱导黑色素产生的不可或缺的关键因子，作为导致皮肤色素沉积的中下游效应因子，其通过酪氨酸生物合成途径调控黑色素酶活性，并通过自身调节来调控黑色素的生成［13-15］。在最近的临床研究中发现，MITF-siRNA制剂可以通过抑制黑色素的合成从而治疗黄褐斑，氨甲环酸也可以通过下调MITF以及激活黑色素体的自噬系统来治疗黄褐斑［16-17］。这都提示了MITF在黄褐斑发病中的重要作用，并进一步证实了紫外线照射在黄褐斑发病机制中的重要地位。

1.3 可见光

越来越多的证据表明，其他可见光（Visible Light，VL）的照射也是诱发及加重黄褐斑一项重要因素［18］。研究发现，由于光适应反应的原因，短波可见光（VL）可能会导致持久性色素沉着［19-20］，这就解释了为何黄褐斑患者尽管进行了严格的防晒，但仍在夏季后色素沉着加深及复发。更有趣的是，Handel等发现，暴露于炉灶和高强度灯光的工作者（如面包师、牙医）的黄褐斑发病率也明显增加。这都提示我们，可见光的存在诱发了黄褐斑的发病，同时这也提醒了我们进行光保护研究具有极为重要的意义。

1.4 氧自由基（ROS）

人的体内有许多氧自由基清除剂，如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化酶（CSH-PX）、谷胱甘肽（GSH）等，当脂质过氧化（LPO）增强或自由基水平增高时，由于基因调控的保护机制，体内氧化与抗氧化之间处于动态平衡。而黄褐斑患者体内氧化和抗氧化平衡状态大多遭到破坏：氧自由基过量生成、抗氧化酶活性降低，这使得生物膜的脂质过氧化，膜的结构、功能受损。目前有观点认为氧化应激，特别是由紫外线照射引起的氧化应激，是启动和维持黄褐斑表型的关键因素［21］。后来的研究发现，与对照组相比，黄褐斑患者的血液中血清炎症因子水平和氧化清除酶（即SOD、丙二醛、谷胱甘肽过氧化物酶）的酶活性显著提高［22］。这些研究均强调了氧化应激及其稳态在黄褐斑的发病中起着重要的作用。

1.5 血管因素与炎症

黄褐斑是一种色素沉着斑，临床上主要表现为面部对称性棕褐色斑片。近年来人们发现，真皮因素与黄褐斑的发生及发展有关。在黄褐斑患者的组织病理学及免疫组化中可以见到真皮血管数量及血管内皮生长因子（VEGF）显著上调。研究表明，VEGF可以增加外周血管的数量和直径，但其在皮肤色素沉着中的作用尚未明确指出［23］。另有实验表明，紫外线照射的内皮细胞和成纤维细胞可诱导干细胞因子（SCF）生成，并通过SCF／c-kit信号的过度激活导致色素沉着，进而诱导黄褐斑的发生［14，24］。此外，国内外学者还发现血管舒张因子一氧化氮（NO）与血管收缩因子内皮素（ET）在生理状态下处于动态平衡状态，而在黄褐斑患者体内该平衡被打破，一氧化氮的水平出现明显升高。此前也有理论证实，血管内皮细胞可以通过内皮素-1增加色素沉着或通过TGF－B和簇蛋白减少色素沉着［14，25-26］。临床研究中发现，当黄褐斑增生的血管被破坏时色斑明显消退，这为脉冲染料激光（PDL）治疗黄褐斑提供了理论依据，并表现出了其无可比拟的优越性［27-28］。

炎症因素也可能导致黄褐斑的形成。研究表明：肥大细胞和成纤维细胞与皮肤色素沉着有关，当皮肤受到紫外线损伤后，肥大细胞数量增加，黑色素细胞因子水平上调，白细胞浸润和血管扩张明显［29-30］。在Noh等的研究中发现，肥大细胞在黄褐斑患者的色素病变皮层中明显增加。此后，有专家认为重复的紫外线照射及组胺的释放诱导了肥大细胞的增殖及黑色素细胞的增殖和迁移。一项关于黄褐斑炎症的研究表示，在炎症组病变患者的皮肤中，CD4＋T细胞、CD68＋巨噬细胞、肥大细胞、IL-17、COX2显著增加［30］，这为黄褐斑的Th17／IL-17介导的免疫反应提供可靠依据，并可以解释色素表型的持续存在。

1.6 皮肤屏障损伤

皮肤是人体与外界之间的第一道保护屏障，是维持皮肤正常生理的重要结构。它的作用方式有许多种，包括保护人体免受外部刺激和跨表皮水分流失（TEWL）。研究发现，黄褐斑患者皮肤存在着屏障破坏的迹象，特别是角质层（SC）损伤和光损伤［11、31］，运动过后TEWL明显提高，屏障恢复延迟。且通过组织病理学检查发现，患者受损部位的皮肤与周围部位相比有明显的表皮萎缩［32］。这进一步凸显了黄褐斑患者存在着明显的皮肤屏障功能损伤。

1.7 激素水平

黄褐斑常见于中青年女性，特别是怀孕及口服避孕药者。该群体的存在提示了其发病机制可能与性激素水平有关，特别是雌激素（E2）水平。研究表明，雌激素可以在一定条件下提高酪氨酸酶的活性，并与黑色素细胞表面的雌激素受体结合，促进黑色素的合成。另外，牟韵竹等人研究中发现，黄褐斑患者血清中雌激素、促卵泡激素（FSH）及促黄体激素（LH）水平明显均明显高于正常人群。黄褐斑的患病群体不仅是女性，男性也有患病的风险。虽排除了雌激素对男性患者的影响［33］，但其他激素水平的变化也可能导致黄褐斑的发生。有研究发现，印度男性黄褐斑患者的血清睾酮水平较低，而血清黄体生成激素水平较高，这表明即使在男性中，一定程度的内分泌疾病也可能导致黄褐斑的形成。近年来，随着对黄褐斑发病机制的不断探讨，许多专家学者已经注意到黄褐斑和各种慢性疾病（如自身免疫性甲状腺疾病和肝功能障碍）之间存在着千丝万缕的联系，这些联系之间的桥梁很可能是激素水平。例如：Rostami等研究发现，女性的黄褐斑的发生与甲状腺激素异常存在显著的联系［34-36］，这可能与甲状腺激素氧化酪氨酸形成黑色素有关。此外，也有专家学者认为垂体功能障碍可能导致了黄褐斑的形成，但目前尚未有明确的文献进行报道。

1.8 微生物菌群的影响

正常情况下皮肤表面有大量微生物存在，人们一直认为皮肤上的微生物群与各种皮肤疾病的发生发展均有着密不可分的关系，当正常菌群失调时，皮肤就会出现不同的病症，黄褐斑就是其中一种［37］。白洁等在对大学生面部微生物进行调查研究时发现，黄褐斑患者皮损区的痤疮丙酸杆菌浓度下降，色素微球菌、革兰阴性菌数量明显升高。常驻丙酸杆菌浓度的降低可能使得皮肤对于外来菌的抵抗力下降，从而导致产色素微球菌大量繁殖，在与表皮黏附、结合的过程中产生大量的色素并超过了皮肤的自净能力，从而被皮肤吸收、沉积于表皮内形成黄褐斑。但是目前需要更多的研究来证实这一结论。

1.9 药物和药物治疗

某些药物可以促进黑色素形成或干扰黑色素代谢，导致黑色素沉积。其中，口服避孕药（OCPs）是公认的诱发黄褐斑形成的重要因素［38］。其机制可能与雌激素和黄体酮介导的黑色素体有关［39］，临床中的抗雌激素疗法支持了这一观点［40］。此外也有报告指出苯妥英钠（phenytoin）和氯丙嗪（chlorpromazine）等药物也会导致黄褐斑的产生，这可能与这类药物的抗雄激素的药理作用有关。研究表现，许多药物都可能导致黑色素沉着症的发生，但这些结果在黄褐斑和其他色素沉着过度之间的区别尚不清楚。

2 总结与展望

黄褐斑是一种慢性、难愈性疾病，了解其发生发展有助于为该病的预防、治疗及为减少复发提供坚实的理论基础。现阶段，国内外专家学者对其发病机制进行了不断的探讨与研究并取得了一定的进展，发现其与遗传、紫外线、激素水平、炎症反应、血管因素、药物、屏障功能损伤等因素息息相关。虽然随着研究的进一步深入，涉及黄褐斑发病的大量诱发因素在不断指出，但尚有一些问题仍需解决，相信随着对这些问题的不断的探讨及研究，必定会为黄褐斑的预防及治疗带来崭新的前景。