丝裂霉素治疗食管良性狭窄的临床应用进展

李纯纯 陈炳芳 张银

常州市第一人民医院消化内科（江苏常州213003）

食管良性狭窄是由多种原因导致的慢性食管非肿瘤性损伤及纤维化从而引起的临床常见疾病，包括误服腐蚀性物质、放疗损伤、食管术后吻合口狭窄、胃食管反流等［1-2］。随着近年来食管癌早期筛查诊断技术的提高，内镜黏膜切除术（endoscopi mucosal resection，EMR）以及内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）后的食管狭窄在临床上更常见。文献中报道了大面积食管ESD 术后狭窄的发生率为56%～76%，而食管切除术后吻合口狭窄和食管闭锁修复术后吻合口狭窄发生率分别为10% ～43%、18% ～50%［3-5］。吞咽困难是食管狭窄的最常见症状，当狭窄阻塞食管内腔的50%以上时，就会发生吞咽困难，常合并呕吐、反复食管异物、消瘦，严重影响患者的正常生活［6］。目前食管良性狭窄的治疗主要包括：（1）内镜下治疗：包括内镜下探条或球囊扩张、内镜下支架置入、内镜下狭窄切开、局部注射药物等；（2）外科手术：通过手术绕过狭窄段重建消化道等。近年来可用于治疗食管良性狭窄的支架主要包括可膨式支架（金属、塑料或可生物降解支架）、药物洗脱支架、防移位支架等。支架置入后可能出现胸痛、出血、胃食管反流、支架移位或者脱落、组织增生、再狭窄、食物嵌顿等并发症。故临床上不将支架置入作为食管良性狭窄的一线治疗方法［7-8］。大多数良性狭窄的患者经数次内镜下扩张即可达到长期缓解，因此内镜下扩张为临床首选治疗方案，但对于顽固性狭窄的患者，其再狭窄率高，反复扩张易增加穿孔及出血风险。

丝裂霉素（mitomycin C，MMC）是一种从链霉菌中分离提取的细胞周期非特异性抗生素，具有抗肿瘤和抗增殖双重作用。丝裂霉素作为一种DNA 烷化剂，可以产生氧自由基/烷基化物和交联DNA，抑制DNA 合成，以杀死肿瘤细胞。可用于治疗胃癌、结直肠癌、胰腺癌、膀胱癌、淋巴瘤等各类型的肿瘤［9-11］。另一方面，局部应用丝裂霉素在伤口愈合过程中能够抑制成纤维细胞增殖，促进成纤维细胞凋亡，从而达到抗纤维化的作用［12］。有研究表明丝裂霉素通过抑制DNA 依赖性RNA 合成来减少成纤维细胞胶原蛋白的合成；也可以在细胞周期的G1 和S 期后期抑制细胞增殖。近年来，丝裂霉素常被用于眼科手术、呼吸道、尿道或胃肠道（食管、直肠、肛门等）的瘢痕形成［13-16］。2002年有研究首次报道了局部使用丝裂霉素治疗食管狭窄的病例［17］。自此之后相关研究及报道逐渐增多，然而，其使用方法及浓度在不同报道中却差别很大。因此，本文对丝裂霉素在食管良性狭窄中的临床应用进行综述。

1 腐蚀性食管狭窄

儿童误服腐蚀性物质后容易引起腐蚀性食管狭窄，这类狭窄一般病变范围大且长度较长，易形成顽固性食管狭窄，需要在长时间内进行重复治疗。反复扩张不仅给儿童及父母带来心理、生活及经济方面的影响，还会增加穿孔风险。如疗效差则需行胃造瘘或手术重建消化道。

腐蚀性食管狭窄的形成一般分为3 个阶段：（1）腐蚀性物质摄入后1 ～4 d 发生急性坏死及形成血栓；（2）3 ～12 d 溃疡及肉芽组织形成；（3）3 周后为损伤愈合期，食管狭窄逐渐形成［18］。作为狭窄治疗的辅助手段，丝裂霉素可通过抑制成纤维细胞增殖、减少胶原蛋白生成，降低狭窄复发率。

TÜRKYILMAZ 等［19］构建大鼠腐蚀性食管狭窄模型，并于狭窄部位滴注不同浓度的丝裂霉素，通过统计分析羟脯氨酸（HP）、狭窄指数、组织病理学评分和体重变化等指标，表明丝裂霉素预防腐蚀性食管狭窄与剂量相关，较高浓度（0.4 mg/mL）丝裂霉素可有效抑制纤维化、改善狭窄。BUSTAMANTE 等［20］对比了大鼠腐蚀性损伤后应用丝裂霉素（0.1 mg/mL）的不同时间点与狭窄组织病理学的关系，结果表明：在食管损伤早期应用丝裂霉素可有效预防狭窄发生。

在过去的十余年，许多文章都提到了丝裂霉素对腐蚀性食管狭窄的治疗作用。2019年RASHED等［21］的研究中对23 例反复扩张的腐蚀性食管狭窄患者局部应用丝裂霉素（0.1 mg/mL），分别通过棉条预先装入连接内镜末端静脉曲张结扎带的标准帽浸润或使用注射针局部喷洒丝裂霉素的方法，结果显示：对于患有腐蚀性食管狭窄的患者，局部应用丝裂霉素安全有效并可减少扩张次数。同年WISHAHY 等［22］对17 例腐蚀性食管狭窄患儿进行的前瞻性研究中，在4 个象限局部注射丝裂霉素（每组最大剂量1 mL，浓度1 mg/mL），研究结果支持丝裂霉素防止狭窄再形成的假设，而且肌内注射比局部应用效果更佳。

丝裂霉素用于食管长段狭窄同样是有益及安全的。2015年EL-ASMAR 等［23］对21 例局部应用丝裂霉素（0.5 mg/mL）治疗食管长段狭窄（狭窄长度＞3 cm）的患者进行研究，平均扩张次数为5.5 次，完全治愈率66.6%，结果表明辅助应用丝裂霉素后可有效降低治疗平均扩张次数，提高成功率。2018年GHOBRIAL 等［24］的研究同样证明局部应用丝裂霉素是治疗长段难治性食管狭窄的有效药物且治愈率是单纯内镜下扩张的两倍。

综上，各项研究均证明丝裂霉素的应用可明显改善腐蚀性食管狭窄。

2 食管术后吻合口狭窄

食管狭窄的另一常见病因是食管部分切除或食管修复术后吻合口狭窄。狭窄造成的吞咽困难严重影响患者生存质量。内镜下球囊扩张、支架置入等方法可有效缓解食管狭窄程度，改善进食梗阻，但反复扩张造成的损伤是吻合口恶变的高危因素。

术后吻合口良性狭窄多发生在食管癌根治术后1年。2015年本中心对内镜下扩张联合注射丝裂霉素、地塞米松及单纯扩张治疗食管狭窄的研究［25］中，涉及了48 例食管癌、胃癌术后吻合口狭窄患者，结果表明联合注射丝裂霉素安全有效，疗效优于注射地塞米松及单纯扩张。

食管吻合口狭窄也是先天性食管闭锁（esophageal atresia，EA）修复术后常见并发症之一。在2018年MADADI-SANJANI 等［26］回顾性分析了2 个中心共9 例EA 术后吻合口反复狭窄并接受内镜扩张+丝裂霉素（分别为1、0.5 mg/mL）治疗的病例，结果显示：与单纯扩张的历史病例相比，联合使用丝裂霉素并没有减少狭窄缓解所需扩张次数。这可能与制备丝裂霉素浓度、EA类型、狭窄长度、胃食管反流等因素有关。而在2017年DIVARCI等［27］的研究表明局部应用丝裂霉素对EA 修复术后吻合口狭窄具有积极作用，但应对丝裂霉素剂量及应用方式进行更多研究。2019年LEY 等［28］一项回顾性研究中涉及25 例EA 术后吻合口狭窄患者，研究表明三个因素可能加强丝裂霉素应用的成功：包括单一狭窄、短狭窄和Ⅲ型食管闭锁。

3 放疗后食管狭窄

头颈部或食管恶性肿瘤放疗后，可继发放射性黏膜炎症，受放射部位的食管壁纤维化，弹性丧失，形成放疗后的食管狭窄。随访中发现，原病变部位相比正常组织受到处方放射量照射更易发生食管狭窄［29-30］。

2007年ZUR 等［31］报道了1 例右咽旁间隙横纹肌瘤放化疗后食管上段狭窄的病例，该患者反复扩张无效，在第3 次球囊扩张后予内镜下注射曲安奈德（10 mg）、丝裂霉素（1 mg/mL）治疗，在33 个月的随访期中患者吞咽困难症状完全缓解，可接受正常饮食，生存质量明显改善。在GILLESPIE等［32］对11 例头颈部肿瘤放疗后食管狭窄病例的回顾性研究中，狭窄部位内镜扩张后局部应用丝裂霉素（0.5 mg/mL）5 min。19 个月随访过程中，患者饮食基线、MDADI 吞咽困难评估均显著改善，且未出现明显并发症，研究提示丝裂霉素对放疗后食管狭窄有效。但2019年GUSMON-OLIVEIRA等［33］对3 例头颈部肿瘤放化疗后食管狭窄患者注射丝裂霉素的前瞻性研究中，仅1 例患者获得部分成功，其中出现了剧烈的颈部疼痛和溃疡进展等不良事件。这可能与以下原因有关：狭窄复杂并伴有多次扩张、重复注射导致丝裂霉素累积、应用丝裂霉素于损伤黏膜附近的正常黏膜后没有冲洗防止泄漏。

放疗后食管狭窄相关研究样本量小且随访时间有限，需要进一步研究确定应用丝裂霉素是否比单纯扩张具有更多益处。

4 EMR/ESD 术后食管狭窄

近年来ESD 及EMR 在早期食管癌的治疗中发挥重要作用，具有微创、整体切除率高等优点。但术后狭窄风险较高，尤其是病变累及范围＞75%管周时，狭窄发生率可达70% ～90%，若全管周黏膜缺损，则术后狭窄的发生率高达100%［34-36］。

2012年MACHIDA 等［37］对5 例因浅表食管癌ESD 术后发生食管狭窄的患者进行了前瞻性研究，其狭窄在反复内镜下球囊扩张术（EBD）后仍难以治疗。研究者使用了球囊扩张加局部黏膜下注射丝裂霉素（0.5 mg/mL）的方法，1 ～2 个疗程即可改善患者吞咽困难，研究证明EBD 及局部黏膜下丝裂霉素注射联合使用对于ESD 术后难治性食管狭窄是可行和安全的。2014年WU 等［38］建立了内镜下食管黏膜切除术（EEM）后猪食管黏膜狭窄模型，并对比了内镜下多点注射丝裂霉素、常山酮（halofuginone，Hal）、转化生长因子（transforming growth factor β3，TGF-β3）改善食管狭窄情况，结果表明丝裂霉素在预防狭窄方面最有效，其中低剂量（0.5 mg/10 mL）53.6%，高剂量（5 mg/10 mL）35 %。2015年本中心对74 例内镜球囊扩张联合丝裂霉素（10 mg/mL）或地塞米松（5 mg/mL）多点肌层注射治疗食管狭窄患者进行了回顾性分析，结果表明应用丝裂霉素可延长患者无吞咽困难时间，并减少重复扩张的频率［39］。2017年张娅等［40］的研究中17 例ESD 术后狭窄患者丝裂霉素治疗后狭窄部位直径由（0.26 ± 0.14）cm 增至（1.07 ± 0.12）cm，结果表明内镜扩张联合切开及局部注射丝裂霉素可增加食管直径，改善吞咽困难等临床症状。

5 丝裂霉素并发症

丝裂霉素是一种抗肿瘤药物，并发症多数与剂量有关，主要包括骨髓抑制、恶心呕吐和组织溃疡、坏死、增生不良等，发生率较低。对多数轻微并发症来说，对症治疗即可解决。多数人体研究中未报道黏膜损伤及穿孔发生。但在张娅等［40］的研究中有2 例ESD 术后狭窄患者注射丝裂霉素4 周后出现食管瘘。WU 等［38］的猪模型动物实验中，1 只高剂量丝裂霉素动物因食道穿孔而死亡。GUSMON-OLIVEIRA 等［33］研究中，3 例头颈部肿瘤放化疗后食管狭窄患者均出现了不同程度的颈部疼痛和溃疡加重，其中1 例患者在第一次注射丝裂霉素5 个月后死于注射部位的出血性溃疡。这些并发症产生的原因无法区分，不能排除内镜扩张引起。

2010年VEEN等［41］对局部应用丝裂霉素的文章进行了系统综述，其中纳入了46 项研究，共538 例患者，结果显示仅19 例患者（3.53%）报道副作用，其余均无系统性副作用、骨髓抑制等报道，短期随访结果安全性高。同时研究表明局部应用丝裂霉素后连续生理盐水冲洗伤口可以减少周围黏膜损伤、预防瘢痕形成。在眼科手术中使用丝裂霉素随访12年后，没有恶性肿瘤或内皮细胞病变的病例报道［42］。在MACHIDA 等［37］研究中未观察到局部组织损伤或全身性骨髓抑制，但1 例患者在ESD后13 个月检测到浅表食管癌，不能排除病变受丝裂霉素影响的可能性。LEY 等［28］在患有腐蚀性食管狭窄的儿童应用丝裂霉素随访过程中发现1 例胃部化生，但无法确定是丝裂霉素引起的还是由腐蚀性病变或反复扩张引起的。目前丝裂霉素是否具有致癌性尚无定论。接受丝裂霉素治疗的食管狭窄患者需进行长期随访及定期内镜活检。

6 丝裂霉素应用的局限性

丝裂霉素的应用技术尚无规范，不恰当的使用可能造成正常黏膜组织损伤或导致治疗失败。使用浸透丝裂霉素棉片为多数研究的首选方法。也有研究证报道了局部注射丝裂霉素的方法。MACHIDA等［37］将丝裂霉素局部注射到黏膜下层，而ZHANG 等［39］认为病变处的黏膜层已被瘢痕组织取代，因此注射针的深度达到食管肌层组织，结果显示局部注射药物没有引起食管壁的坏死及其他不良反应。目前已有报道Nelaton 导管、微孔球囊导管、多孔喷雾导管等［24，43-44］新技术的使用，但相关研究较少，尚不能证明其临床有效性。

丝裂霉素的使用浓度及时间尚无统一标准。目前无确切数据研究证明丝裂霉素局部应用的最佳剂量。当丝裂霉素浓度为0.1 mg/mL时，对培养的成纤维细胞具有抗增殖作用；当浓度为＞0.3 mg/dL时，对培养的成纤维细胞具有杀伤作用［45］。丝裂霉素多为药剂师在治疗开始前新鲜制备，浓度在0.1 ～2 mg/mL 之间。根据现有研究数据，不同剂量的成功率或并发症没有太大差异。但基于细胞培养、动物和临床研究，丝裂霉素的最常用剂量为0.4 mg/mL。仍需具体研究比较不同浓度和剂量的丝裂霉素的治疗效果和安全性。另一方面暴露时间也影响丝裂霉素疗效。各项研究中局部应用丝裂霉素的持续时间在1 ～5 min 不等。从目前的文献来看，不能得出更高的浓度和（或）更长的使用时间会导致更好临床效果的结论，需要临床进一步研究。

目前关于丝裂霉素应用的研究样本量小、随访期短，后续需要更大样本量的前瞻性研究来确定丝裂霉素最佳应用方法、最佳剂量、浓度和暴露持续时间，延长随访时间以确定有无远期并发症。

综上所述，局部应用丝裂霉素对于食管良性狭窄或单纯扩张治疗无效的顽固性食管狭窄患者来说是安全有效的。但丝裂霉素的最佳浓度、给药方式和时间有待临床进一步研究。