新型冠状病毒肺炎患者心肌损伤标志物初步探讨

郭 宁 黄素兰 胡 鑫 葛良清 梁 莉 罗艳兰

2019 年12 月下旬，湖北省武汉市出现了2019新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)疫情，随着疫情的蔓延，我国其他地区及境外多个国家也相继出现了此类病例。 截止2020年3 月10 日，我国31 个省共有确诊病例80 933 例，累积死亡病例共3140 例；国外累积确诊病例30 139例，共有死亡病例975 例，现已在全球范围出现了大流行趋势。 因其传染力强、人群的易感性、潜伏期长和临床表现多样化等特点，对人民正常的工作和生活产生了严重影响[1-2]。 刘良教授对首例COVID-19患者尸解观察报告显示病变主要聚集肺部，急性肺损伤表现为弥漫性炎症细胞浸润、急性肺组织水肿、肺纤维化等病理特征。 新型冠状病毒除主要引起呼吸系统病变外，尚能引起急性心肌损伤、心律失常和心功能不全等心血管事件[3-4]。 COVID-19 是一种快速流行的疾病，其临床情况尚不确定，需要更多的信息更新以指导治疗。 本文初步分析不同临床分型COVID-19 患者心肌损伤标志物的特征。

资料与方法

1.研究对象 本研究纳入武汉市黄陂区人民医院和黄陂方舱医院2020 年1 月至2 月，共122 例COVID-19 患者，平均年龄54 岁(23 ～86 岁)，其中轻型/普通型共92 例(轻型7 例，普通型85 例，1 例发生死亡)，重型/危重型共30 例(重型22 例，危重型8 例，9 例发生死亡)，其中来自黄陂方舱医院的患者共49 例，均为轻型或普通型患者。 所有患者均是检测新型冠状病毒核酸阳性的确诊患者。

2.研究方法 (1)心肌损伤标志物检测方法:所有患者在入院第2 天清晨空腹采静脉血标本。 进行天冬氨酸转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK) 及其CK-MB、肌红蛋白(hs-Mb)和高敏肌钙蛋白I(cTnI)等指标检查。 所有标本送我院生化室均由专人执行检测。 严格按照试剂盒要求编辑参数， 测定温度为37 ℃， 全部以酶动力学法测定。 仪器为日本AU2700CLYMPUS 生化分析仪；试剂盒为上海长征生化技术有限公司产品。

(2)临床分型方法:根据《关于印发新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)的通知》[1]的临床分型依据对所有患者进行临床分型:1)轻型，临床症状轻微，影像学未见肺炎表现；2)普通型，具有发热、呼吸道等症状，影像学可见肺炎表现；3)重型，成人符合下列任何一条:①出现气促，RR≥30 次/min；②静息状态下，指氧饱和度≤93%；③动脉血氧分压/吸氧浓度≤300 mmHg (1 mmHg ＝0.133 kPa)；肺部影像学显示24 ～48 h 内病灶明显进展＞50%者按重型管理；4)危重型:符合以下情况之一者:①出现呼吸衰竭，且需要机械通气；②出现休克；③合并其他器官衰竭需ICU 监护治疗。

(3)COVID-19 相关心肌损伤的定义:COVID-19相关心肌损伤是指新型肺炎确诊或疑似患者中，出现心肌损伤标志物[肌钙蛋白(cTNI/cTNT)] 升高和/或降低超过第99 百分位上限(URL)，且无心肌缺血的临床证据以及，可伴BNP 或NT-proBNP 水平升高[3]。

3.统计学方法 采用SPSS 21.0 软件进行统计学处理。 正态分布计量资料以均数±标准差表示，两组均数比较采用t 检验。 计数资料用频数及百分比表示，组间比较用χ2检验。 非正态分布资料采用中位数(M)及四分位数间距(P25，P75)表示，组间比较采用Wilcoxon 秩和检验。 以P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1.不同临床分型COVID-19 患者一般情况比较

根据患者病情临床分型，将所有COVID-19 患者分为两组，一组为轻型和普通型，另一组为重型/危重型患者。 比较两组患者一般情况，结果显示重症/危重型COVID-19 患者年龄、WBC、中性粒细胞百分比、血清淀粉样蛋白A、尿素氮、谷草转氨酶、心率、体温、呼吸次数及病死率和肺部病变范围均高于轻型/普通型患者，而淋巴细胞数、淋巴细胞百分比和血氧饱和度则低于轻型/普通型患者，差异有统计学意义(P＜0.05)。 两组之间女性患者比例、超敏C 反应蛋白、肌酐、谷丙转氨酶、血压比较则没有统计学意义(P＞0.05)。

2.不同临床分型COVID-19 患者心肌损伤标志物比较 比较不同病情分型COVID-19 患者心肌损伤标志物水平和急性心肌受损的比例，结果提示重型/危重型患者心肌酶指标、心肌酶升高所占比例、hs-cTnI、NT-proBNP 水平均高于轻型/普通型患者，且急性心肌受损的比例(11.1%vs.42.3%)也明显升高，两组差异有统计学意义(P＜0.05)。

表1 不同临床分型COVID-19 患者一般情况比较[，n(%)M(QR)]

表1 不同临床分型COVID-19 患者一般情况比较[，n(%)M(QR)]

注: NEUT:中性粒细胞百分比；LYMPH:淋巴细胞数； SAA:血清淀粉样蛋白A； BUN:尿素氮；ALT:谷丙转氨酶； SpO2: 血氧饱和度；肺部病变范围说明:根据双肺叶解剖，右肺分为三个肺叶，左肺分为两个肺叶，根据患者肺部CT 病变累积的肺叶数目计算得出肺部病变范围

项目 轻型/普通型(n ＝92) 重型/危重型(n ＝30) t/χ2/Z 值 P 值年龄/岁 51.5±15.4 60.4±15.1 -2.755 0.007女性 47(51.1) 13(43.3) 0.544 0.531 WBC/(×109/L) 5.64±2.72 8.40±3.58 -4.311 ＜0.001 NEUT/% 65.76±11.85 81.31±13.52 -5.834 ＜0.001 LYMPH/% 25.6(18.0，33.1) 8.75(4.68，16.4) -5.129 ＜0.001 LYMPH /(×109/L) 1.28(0.81，1.77) 0.66(0.41，1.22) -3.509 ＜0.001 hs-CPR/(mg/L) 7.28±3.53 8.43±3.59 -1.403 0.163 SAA/(mg/L) 4.8(0，14.96) 23.47(0，281.71) -2.265 0.024 Cr/(μmmol/L) 69(60，79) 75(66，80) -1.329 0.184 BUN/(mmol/L) 3.95(2.88，5.20) 5.3(4.3，8.1) -3.756 ＜0.001 ALT/(U/L) 20.5(11.0，38.25) 30.0(14.5，50.5) -1.843 0.065 AST/(U/L) 24.0(17.75，32.25) 34.0(24.5，55.0) -3.303 0.001 HR/(次/min) 83.4±10.9 89.6±17.1 -2.306 0.023 SBP/mmHg 124.8±12.6 128.6±18.2 -1.184 0.239 DBP/mmHg 76.7±7.4 79.5±11.1 -1.440 0.153 T/℃ 36.86±0.52 37.28±0.98 -2.988 0.003 SpO2/% 97.6±1.0 81.1±17.2 5.540 ＜0.001 R/(次/ min) 19.6±2.0 26.8±7.9 -7.881 ＜0.001肺部病变范围 3.8±1.8 4.8±0.7 -2.989 0.003病死率/% 1.1 30.0 25.133 ＜0.001

表2 不同临床分型COVID-19 患者心肌损伤标志物比较[n(%)，M(QR)]

讨 论

在本文的研究中，回顾性纳入了122 例COVID-19 患者，分析比较其心肌损伤标志物的特点和急性心肌损伤的发生情况。 研究结果提示，重型/危重型COVID-19 患者年龄、炎症指标、心肌损伤标志物、急性心肌损伤比例和病死率均高于轻型/普通型患者，而淋巴细胞数、淋巴细胞百分比、血氧饱和度低于轻型/普通型患者。

Huang 等[3]报告的武汉最早确诊的41 例COVID-19 患者中，有5 例(12%)诊断急性心肌损伤，主要表现为hs-cTnI 水平升高(＞28 pg/mL)，有33%～73%的患者谷丙转氨酶、乳酸脱氢酶和肌酸激酶升高。 在138 例因COVID-19 住院患者中，有16.7% 的患者发生心律失常，7.2% 的患者伴有急性心肌损伤[4]。 侯涛[5]对2020 年1 月84 例COVID-19 患者分析得出，在治疗过程中出现心肌酶升高，特别是肌酸激酶和肌酸激酶同工酶的升高。Chen 等[6]对99 例COVID-19 患者的临床数据分析后显示，大多数患者心肌酶谱入院时即异常，13 例肌酸激酶升高(占13%)，75 例患者乳酸脱氢酶升高(占76%)。 在本文的研究中，92 例轻型/普通型COVID-19 患者，3.3%～31.5%的患者发生心肌酶指标升高，有11.1%的患者诊断为急性心肌损伤；30例重症/危重症COVID-19 患者，26.9%～80.0%的患者发生心肌酶谱异常，特别是乳酸脱氢酶和肌红蛋白升高明显，42.3%发生急性心肌受损。 本研究也进一步支持了急性心肌损伤在COVID-19 患者中比较常见，尤其是重症及危重症患者；心血管内科专科医师及时诊治相关患者，对于降低病死率起着非常重要的作用[7-8]。

目前新冠病毒对心脏损伤机制尚不明确，近期尸检报告显示心肌细胞可见变性、坏死，间质内可见少数单核细胞、淋巴细胞和(或)中性粒细胞浸润。部分血管内皮脱落、内膜炎症及血栓形成。 另外，Oudit 等[9]研究显示SARS-CoV 感染可以导致心肌损伤伴随ACE2 表达的明显减低，35%的SARS 患者的心肌组织中发现SARS-CoV 病毒RNA，同时发现了明显的巨噬细胞浸润和心肌损伤。 这可能是COVID-19 患者心肌损伤心肌酶升高的原因之一。结合目前相关临床、实验室研究和尸检结果，考虑心肌损伤可能的机制有:①氧供-需失衡相关的损伤:如低氧血症、呼吸衰竭、休克/低血压、持续性快速性心律失常、严重心动过缓、贫血、呼吸衰竭、严重高血压等。 ②病毒感染可能导致心肌直接损伤:机体对病毒产生的细胞免疫反应和体液免疫反应中，炎症细胞和组织细胞释放的大量细胞因子和炎症因子对心肌及全身器官组织损伤。 ③心脏原因:心力衰竭、心肌病、除颤、肺栓塞。 ④全身性疾病:脓毒症、肾功能损伤和脑卒中等[10-14]。

病毒感染情况下人体代谢需求增加，需要更多的能量支持，但此时心脏的储备能力却下降，这种失衡导致慢性心血管疾病处于极不稳定的状态。 中国疾病预防控制中心对我国72 314 例COVID-19 分析发现，COVID-19 当前的粗病死率为2.6%，合并有心血管疾病时病死率高达10.5%[13]。 另一个临床队列研究显示急性心功能损伤、休克和心律失常在新冠肺患者中的发生率分别为7.2%、8.7%和16.7%，在ICU 患者中这一数据进一步升高[4、15]。新阶段不管何种机制和和原因，心脏是新型冠状病毒感染的高风险靶器官，其导致心血管损害值得警惕，加强心电图和心肌酶、肌钙蛋白等心肌损伤标志物的监测十分必要。 发现出现COVID-19 相关心肌损伤的患者，应注意具体问题具体分析，明确心肌损伤的确切原因，并采用针对性的治疗。

本文存在一定的局限性，部分方舱医院病人无法完成心电图、心脏彩超检查，故无法分析患者心电图和心脏彩超的变化。 此外，本研究样本量偏少，且为单中心研究，关于COVID-19 心肌炎发病情况和危险因素需进一步扩大样本量多中心研究。