芳基三氮烯的制备及应用

王婧怡，冯小琼，张斌，蔡文刚，段迎春(西安瑞联新材料股份有限公司，陕西 西安 710000)

0 引言

芳基三氮烯是一类用途相当广泛的多样化有机化合物，因其分子结构中拥有三个氮原子的连续，又被称为重氮氨基类化合物，这三个紧密相连的氮原子相互作用、相互影响，是芳基三氮烯独特生物活性的来源，因为重氮盐能够对DNA实现烷基化[1]。同时，三氮烯还能够在一定的前提下进行活性官能团的转化，例如，芳基三氮烯在酸性环境中能够形成季铵盐和重氮盐，在碘甲烷环境中能够转化为碘苯，诸如此类。早在20世纪50年代，众多的学者就针对三氮烯展开了广泛的研究，经过60年的研究，有效地拓展了芳基三氮烯的多样化有机合成。由于芳基三氮烯类化合物的制备途径广、方法多，还能选择性地进行分解为芳胺类化合物或芳烯，使其成为固相合成中最常见的联结体，并大量地被用于苯乙炔聚合物的合成、杂环合成及抗癌等众多领域。

1 芳基三氮烯的制备

正是由于芳基三氮烯结构的独特性及良好的生物活性，使之在高分子化学、杂环类化合物合成、构建碳一杂键等众多领域得到了广泛的运用。芳基三氮烯的制备也就显得格外重要。归纳来看，制备芳基三氮烯主要有如下几种方式：

1.1 采用芳胺的重氮化反应进行制备

在-10 ℃的温度环境中，将5当量的浓盐酸加入芳胺类化合物的乙腈溶液，静置15 min后，将1.5当量的亚硝酸钠水溶液加入其中，生成重氮盐；持续搅拌30 min，加入2.5当量的碳酸钾及1.1当量的促胺类化合物。随后，及时将制备环境温度提高至室温后，持续搅拌30 min后，芳基三氮烯类化合物制备完成。

1.2 采用亚硝酸酯反应进行制备

在室温环境中，在芳胺的二氯甲烷溶液中滴加三氟化硼乙醚后，将制备温度降低到零下15 ℃，再滴入亚硝酸异戊酯。静置4 h后，将制备温度降低到零下70 ℃，并将反应物固体重氮盐过滤出来。与此同时，在-20 ℃的环境中，在吡啶及四氢呋喃混合液里滴加仲胺后，将过滤出来的固体重氮盐加入混合液并进行搅拌，6 h后恢复制备温度到室温，芳基三氮烯类化合物制备完成[2]。

1.3 采用其他制备方法

有机锂等金属试剂反应同样能够得到芳基三氮烯类化合物。另外，芳基叠氮化合物反应也能达到同样的结果。实际上，在室温条件下，各种取代的叠氮化合物与氮杂卡宾的偶联反应也能制备出多种芳基三氮烯化合物。

2 芳基三氮烯的应用

2.1 芳基三氮烯在医药上的应用

从近年的研究成果可以看出，芳基三氮烯类化合物最重要的应用是体现在医学上，特别是体现在抗癌活性方面。众多的三氮烯类化合物在特定条件下能够发挥出新陈代谢的功能，在生理条件下水解并形成活性烷基重氮盐类化合物，表现出极为明显的两面性：既具有致癌性，又因其较低的动物毒性能够较为有效地杀灭肿瘤细胞。

目前，在抗癌领域研究最成熟并得到最多临床应用的芳基三氮烯类化合物是1-苯基-3,3-二烷基三氮烯。这类化合物受到酶催化的去甲基化反应后形成的甲基重氮盐离子，能够甲基化DNA，并较好地容忍一系列的官能团。实际上，酯基、氨烯咪胺、氰基等众多芳基体系都在抗肿瘤治疗中得到应用或研究，其中抗肿瘤效果最好的是氨烯咪胺，早在20世纪70年代就已经在临床上用于治疗恶性黑色素瘤等多种恶性肿瘤[3]。多位学者利用烷基连接的芳基三氮烯所具有的独特性，先后合成了一系列双三氮烯类化合物，并应用到抗肿瘤的研究之中。实际上，更多更复杂的三氮烯类化合物也被纳入相应的研究之中，比如双烷基联芳基三氮烯类化合物，就表现出较为明显的抗肿瘤活性，并能抑制艾滋病人感染肺炎的可能性。

另一类具有抗癌作用的三氮烯类化合物是具有酰基官能团的芳基三氮烯，其所具有的酰基取代衍生物能够对DNA发挥较强的控制作用。科学家发现这类化合物能够在生理环境中发生水解并诱导伤寒沙门氏菌菌株的突变，并对黑色素瘤等恶性肿瘤表现出一定的抑制性。

2.2 芳基三氮烯作为保护剂在合成胺中的应用

芳基三氮烯类化合物最主要的应用之一就是在合成胺中作为保护剂。在酸性条件下，芳基三氮烯能够分解成芳胺并制备苯胺的实验已经得到成功验证。但由于主客观因素的影响，芳基三氮烯真正作为保护基团应用并不多。但是，由于芳基三氮烯类化合物独特的活性特点，保证了它在大多数自然环境中的稳定性，很多学者都以实验的方式证明了芳基三氮烯能够温和有效地转化为胺类化合物。

特别是在卤素和金属置换的过程，芳基三氮烯所具有的稳定性与兼容性等特性能够成为效果极好的芳胺保护剂。早在20世纪初，学者们就成功合成了一系列应用于溴锂交换的芳基三氮烯，并定量地转化了芳胺。

2.3 芳基三氮烯在杂环合成中的应用

有机化学覆盖的领域极广，其中特别复杂又重要的领域是杂环合成。芳基三氮烯类化合物在杂环合成中应用表现极好。约希姆斯等学者发现三氮烯能够与氰胺类、炔烃类等多种亲偶极体类化合物发生反应。随后，众多的学者们纷纷围绕这一角度展开了相应的研究，取得了很多研究成果。其中，德国Knochel研究小组顺利在实验中转化合成了能够兼容酯基、硼酸酯等官能团的叠氮类化合物，在此基础上又合成了能够抗肿瘤的玫瑰树碱等化合物。

2.4 芳基三氮烯在官能团转化中的应用

芳基三氮烯是一种效果极好的受保护好重氮盐的等价物，能够转化为多种类型不同的官能团，在实际生产中使用最多的是转化为碘化物和氟化物，也可以转化为联苯、酚类等，三氮烯分解而成的氢原子是最简单的官能团。

实际上，多种途径都能制备联苯类化合物，其中制备率最高、应用最广泛的是过渡金属参与的催化反应。以铃木反应为例，三氮烯类化合物无须使用昂贵的催化剂，就能够在常态环境及条件下合成联苯。比如，双三氮烯类化合物能够在90 ℃的乙酸溶液中发生自偶联反应并生成联苯类化合物。不过，该反应的联苯产出率不高。针对这种情况，在明确应用三氮烯来制备苯酚类化合物可行性的基础上，使用芳基三氮烯能够在较为常规的环境中得到苯酚。实际上，烯烃的自偶联反应能够在钯催化条件下，在极短的时间内制备芳烯，并获得较高的反应产率。

另外，在缺电子体系环境中，加热含有羧酸的芒基三氮烯能够获得芳炔中间体。布顿等学者用这种方式合成了四卤素后，形成重氮盐与芳烯化学反应，在加热条件下脱去二氧化碳及一分子的氮气，最终生成环加成产物--芳炔。这种方式反应更稳定、存储更方便、使用更安全。

而且，芳基三氮烯还是芳基叠氮化合物的中间物，有两种方式能够将芳基三氮烯合成芳基叠氮化合物后，再次合成为咔唑类化合物。

2.5 芳基三氮烯的其他应用

从前文可知，芳基三氮烯在抗癌治疗中的应用极为广泛，但三氮烯类化合物在人体，大量与金属配位形成的离子分布在包括血液在内的身体的各个部分，这对于提高芳基三氮烯的抗癌效果意义重大。实际上，对三氮烯-金属化合物的研究主要是针对两者配位形成的离子的结构性能。从研究可知，镍、钉、铜、铂等都可以与三氮烯类化合物进行结合形成桥联化合物或络合物。

同时，芳基三氮烯还能在氟化学中得到应用。氟化合物在很多医药、农药或重大工业项目中得到应用，但不少有机氟化合物是具有污染性的，会对环境造成污染，突破大气臭氧层、引发生物毒性。2010年，布朗斯研究小组应用芳基三氮烯在常规环境中与全氟溶液反应，产出了芳基氟化物，产出技术难度小、产出效率高。

3 结语

由于苯乙炔类分子的刚性特点，使之在导电聚合物、化学传感器等众多领域得到应用。但由于苯乙炔体系的合成离不开芳基碘苯这一催化剂。多年来，众多学者针对芳基碘苯的制备进行了大量的研究，以期能找到一种产出率高、产出技术难度小的芳基碘制备方法。最终，芳基三氮烯在聚合苯乙炔化合类时发挥了作用：在高温条件下，芳基三氮烯与三甲基硅基卤代物、碘甲烷或碘化钠与阳离子交换权脂等共同作用，能够生成芳基碘苯。这其中，碘甲烷作为试剂的效果是最优的，能够达到最佳合成效果。