微通道制备盐酸西那卡塞中间体的工艺研究

卢兵 潘亮 李鸣海 沈钧 王建 陈争一

摘要：以3-三氟甲基肉桂酸为原料，在微通道反应器下实现了在高温高压下安全绿色地制备了高纯度的西那卡塞中间体。并且分别从反应压力、反应温度、反应停留时间等方面进行了研究。

关键词：微通道;安全;3-三氟甲基肉桂酸;绿色

盐酸西那卡塞被称为拟钙剂，是目前用于治疗慢性肾病（CKD）患者的继发性甲状旁腺功能亢进症，也用于治疗甲状旁腺癌患者的高钙血症的最有效药物之一[1-4]。而间三氟甲基苯丙酸是合成盐酸西那卡塞重要中间体之一。

目前大部分3-[3-（三氟甲基）苯基]丙酸是由3-三氟甲基肉桂酸使用间歇式反应釜氢化制备。这就使得在大规模的生产过程中存在安全隐患和环境污染。微通道反应器具有高传质和传热性[5]，且耐高温高压。因此本文利用微通道反应器对3-三氟甲基肉桂酸进行氢化[6-8]（图1）。通过优化溶剂体系、反应温度、反应压力、底物摩尔比，以提高氢化收率和纯度。

1 材料和方法

1.1 材料

微通道反应器，购自康宁公司;3-三氟甲基肉桂酸，公司自制;钯炭，购自陕西瑞科新材料股份有限公司;其余试剂为化学纯，均购自国药试剂有限公司。

1.2 方法

1.2.1 有机溶剂对反应效果的影响

根据3-三氟甲基肉桂酸在氢化和卤代时可能产生副产物的影响及氢化产物和卤代产物在各有机溶剂中的溶解度，我们选择了甲苯、二甲苯、四氢呋喃、异丙醚，苯甲醚，异丙苯作为溶剂，对3-三氟甲基肉桂酸的反应效果进行了探究。

1.2.2 温度对反应效果的影响

根据3-三氟甲基肉桂酸的氢化程度，我们在反应温度为130℃、140℃、150℃、160℃的条件下对氢化效果进行了探究。

1.2.3 底物浓度对反应效果的影响

氢化底物浓度比定义为底物3-三氟甲基肉桂酸与氢气的摩尔比。保持其中一个底物的浓度不变，本实验中保持3-三氟甲基肉桂酸浓度不变，通过改变氢气用量来实现改变摩尔比。分别考察了底物浓度比为1.1、1.5、1.8、2时氢化效果。

1.2.4 反应压力对反应效果的影响

考察氢化压力为0.6、0.8、1.0Mpa时对反应效果的影响。

2 结果与讨论

2.1 有机溶剂反应对氢化反应的影响

在氢化过程中，存在过度氢化和其他副反应的可能性。因底物性质的影响，选择不同的溶剂有很大的关系。对于本实验而言大部分疏水性溶剂反应效果比较好。底物为羧酸类化合物，在高温高压下于醇类或酯类溶剂会有副反应生成酯类副产物。根据上述原因选择甲苯、二甲苯、四氢呋喃、异丙醚，苯甲醚，异丙苯为反应溶剂，氢化结果如表2-1所示。氢化结果都比较理想，选择价格低廉的甲苯作为溶剂。因此，后续研究中以甲苯为溶剂。

2.2 温度对反应的影响

温度对于氢化和卤代反应影响较大，在微通道反应中温度对反应尤其的重要。氢化中温度的提高尽可能地使反应加速，反应效果更好，氢化结果如表2-2所示，但温度过高效果无明显提高，会导致能耗加剧，因此后面温度选择150℃。

2.3 底物摩尔比对反应的影响

底物摩尔比不一样，反应停留时间不同，导致反应效果不一致。因此本实验考察了氢化时氢气的用量，实验结果如表2-3。氢气摩尔比升高，反应停留时间变短，氢化效果变差，因此實验底物摩尔比选择1.5。

2.4 反应压力对反应的影响

反应压力不一样反应停留时间不一样，导致物料反应效果不一致。且在适当的反应压力之下物料能反应充分，不需提高反应压力。

3 结论

实验室采用康宁G1微通道反应器，以3-三氟甲基肉桂酸为底物与氢气物料比为1：1.5，甲苯作为溶剂，在150℃，0.8Mpa，条件下氢化效果达到99.7%。在高温高压情况下实现了加氢，且钯炭可以回收套用，降低了成本。相比间歇式反应釜加氢，操作简单，更加安全。

参考文献

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[8]陆俊， 王栋， 周海权， et al. 盐酸西那卡塞的合成工艺改进[J]. 中国医药工业杂志 2020年51卷9期， 1133-1135页， ISTIC PKU CSCD CA BP， 2020.

作者简介

卢兵，出生年月1981年7月，性别：男，民族 汉，籍贯：江苏淮安，学历本科，职称中级工程师，研究方向或从事工作原料药工艺的开发与产业化研究工作。

*通讯作者简介

李鸣海（1981-），男，硕士，主要从事原料药及中间体合成的相关研究。