中药联合治疗2型糖尿病结合肾病Meta分析

周威，林添昌，张怡

(1. 武汉轻工大学医学院，湖北 武汉 430000；2. 福建省武平县市场监督管理局，福建 武平 364300)

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是 2 型糖尿病的严重并发症，也是导致终末期肾病的主要病因；据调查研究显示，DN 已超越肾小球肾炎，成为我国住院患者慢性肾脏病(CKD)的首要病因[1-2]。目前，西医多从运动、控制饮食、降血糖、调节血脂、降压、透析、换肾等方面治疗；近年来研究表明，中药临床治疗DN主要从中医辨证入手，通过益气养阴、活血化瘀、利尿等方面着手，在控制血糖、尿微量白蛋白等方面取得了一定的疗效[3-4]。Meta-analysis又称荟萃分析，近年来其已逐渐发展成为一门新兴学科——“循证医学”的主要内容和研究手段。如何将中医基础理论与现代临床医学(包括诊断学)建立有机联系，针对一种常见慢性疾病，在保证西医的基本治疗控制症状前提下，结合具有标准的中医个体化准确辨证与中药维持治疗，达到提高疗效及维持患者平衡体质的效果。本次研究以2型糖尿病肾病为切入点，结合国际公认的糖尿病诊断、Mogensen糖尿病肾病分期、《糖尿病肾脏疾病中医诊疗标准》等标准，以常见指标为衡量手段，用循证医学手段客观、准确地评价中药治疗2型糖尿病肾病的疗效，为临床用药提供指导和依据。

1 资料与方法

1.1 文献来源 文献检索参照 Cochrane 协作网工作手册，从中国知网数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库、维普中文期刊全文数据库中，以标题、摘要、主题词或关键词中存在“糖尿病肾病”并且(与)“中药治疗”，进行计算机精确检索，辅助采用手工检索保证查到详尽的文献资料。两位研究者独立地根据纳入和排除标准对检索出的文献进行筛查，并将筛查结果进行汇总；筛查及汇总过程中任何不确定的内容和决策都会交由第3位研究者进行决断。

1.2 文献纳入与排除 对1.1检索到的所有文献查看全文。根据专家咨询最终确定文献纳入标准：①按照世界卫生组织1999年修订的诊断分类标准确诊为2型糖尿病[5]；②符合Mogensen诊断分期标准Ⅲ期[6]；③患者按《中药新药研究指导原则》[7]或《糖尿病肾脏疾病中医诊疗标准》[8]等进行明确的中医辨证及诊断，有明确的纳入、排除标准，随机分成中药参与治疗组与对照组，并使用相应中药(组方)治疗；④有明确的患者纳入、排除标准；⑤参照《中药新药治疗消渴病(糖尿病)的临床研究指导原则》[9]等，具有明显的尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAER)生化指标进行分级，有显效、有效、无效的区分；⑥有明确的空腹血糖、24 h微量白蛋白的测定数据。排除标准：①不符合2型糖尿病及MogensenⅢ期的诊断；②无明确的中医诊断及使用中药；③疗效比较数据缺失、无确定生化指标数据(或数据明显有误)；④原发性肾病、其他继发性肾病、泌尿系统感染及其他可导致尿蛋白阳性的疾病；⑤严重的心、肝、肺、肾、血液或影响其生存的严重疾病；⑥妊娠期、哺乳期妇女；⑦未按规定服药，无法判断疗效或资料不全等。

1.3 文献质量评价和资料提取 按照Cochrane协作网提供的Review Manager 5.3软件中针对随机对照试验的偏倚风险评估工具对入选文献进行质量评价。参照文献[10]的方法，研究者使用由美国医疗保健研究和质量局(Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ) 执行的11项评估表。11个条目分别为：①是否明确资料的来源；②是否列出了暴露组和非暴露组(病例和对照)的纳入及排除标准或参考以往的出版物；③是否给出了鉴别患者的时间阶段；④如果不是人群来源，研究对象是否连续；⑤评价者的主观因素是否掩盖了研究对象其他方面情况；⑥是否描述了任何为保证质量而进行的评估；⑦是否解释了排除分析的任何患者的理由；⑧是否描述了如何评价和(或) 控制混杂因素的措施；⑨如果可能，解释了分析中是如何处理丢失数据的；⑩总结了患者的应答率及数据收集的完整性；○11如果有随访，查明预期的患者不完整数据所占的百分比或随访结果。两名研究者独立对上述11个条目分别用 “高风险”、 “低风险”及“不清楚”作答，而后做出相应判断并汇总；如有条目有异议，将与第三名研究者共同讨论并作出最终结论。

1.4 资料分析 本文应用RevMan 5.3软件对纳入文献资料的结果进行Meta分析；其中对照组为常规西药治疗，中药组在常规治疗的基础上辨证加入中药。其中参与分析的数据包括：中药组与对照组治疗后的有效率、显效率；中药组与对照组治疗前、后的UAER；中药组与对照组治疗前、后的空腹血糖值。对入选文献的研究效应量做异质性检验，P≥0.1，I2≤50% 时，表明研究间无明显异质性，采用固定效应模型，P<0.1或I2>50% 时表明研究间有明显异质性，采用随机效应模型[11]。

2 结果

2.1 文献检索结果 按1.1方法共检索到2010～2018年公开发表的中文相关试验论文文献共1245篇。通过阅读标题、摘要和全文，根据1.2的文献纳入标准、排除标准进行筛选，有1234篇文献被排除，最终纳入分析的研究文献有11篇，文献筛选流程及结果，见图1。

2.2 纳入文献基本情况 纳入的11篇文献总共病例数为1047例，其中中药组例数共529例，对照组例数共518例。纳入文献基本特征，见表1。

图1 文献筛选流程

2.3 文献质量评价结果 根据1.3内容，用AHRQ评价标准对研究的质量评价结果，见图2。所有文献的随访中，纳入文献均明确了病历资料的来源、研究对象连续、描述了为保证质量而进行的评估、解释了研究纳入排除标准、描述了处理混杂因素的措施等。1篇文献由于研究者的主观因素可能掩盖了患者其他方面情况，存在高风险。5篇文献没有明确解释分析中如何处理丢失数据，最终评估为不清楚；5篇文献对实验期间对患者的随访结果过程及结果评估为不清楚。完全低风险的文献共4篇。

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2.4 Meta分析结果分析 本研究涉及进行一定中医辨证后使用中药，联合西医疗法治疗2型糖尿病肾病。对比：中药组与对照组的有效率、显效率；中药组及对照组治疗前后的UAER及空腹血糖(FBG)；中药组与对照组治疗前及治疗后的UAER及FBG，并进行Meta分析。其中有效率、显效率属于二分类变量资料分析；UAER及FBG属于连续性变量资料分析。根据1.4的方法对数据进行异质性检验，并通过改变效应模型进行敏感性分析。具体结果见表2、表3。

表2 中药联合治疗2型糖尿病肾病Meta分析结果 (二分类)

2.4.1 显效率、有效率结果分析 从表2 Meta结果分析可知，显效率、有效率属于固定效应模型。结合图3 Meta分析图及数据，分析得出：中药组与对照组相比，显效率、有效率均明显占优。按最终综合结果计算，有效率从64.09%(332/518)增加到86.96%(460/529)；显效率从25.48%(132/518) 增加到48.20%(255/529)。Review Manager相应结果见图3。结果表明，所选择的对照组治疗方法对2型糖尿病肾病有治疗效果，且在辨证基础上的中药治疗能增强疗效。

表3 中药联合治疗2型糖尿病肾病Meta分析结果 (连续性)

(1)

(2)

2.4.2 UAER结果分析 在纳入的11篇文献进行：中药组、对照组用药前的UAER含量；中药组、对照组用药前后的UAER含量；中药组、对照组用药后的UAER含量收集数据并进行分析。结合图4 Meta分析图及数据，分析得出：中药组与对照组给药前UAER没有差异(P=0.13>0.05)；中药组、对照组组内给药前后UAER有明显差异(P<0.01)；中药组治疗后与对照组治疗后也有明显差异(P<0.01)，但有2篇文献出现与Meta分析结果的差异。结果表明，对照组采用的治疗方法能明显降低2型糖尿病肾病患者UAER含量，且在辨证基础上的中药治疗能增强疗效。

2.4.3 空腹血糖(FBG)结果分析 结合图5 Meta分析图及数据，分析得出：中药组与对照组给药前FBG没有明显差异(P=0.20>0.01)；中药组与对照组给药前后FBG有明显差异(P<0.01)；中药组治疗后与对照组治疗后差异无统计学意义(P>0.05)。结果表明，对照组采用的治疗方法能明显控制糖尿病肾病患者空腹血糖，中药组与对照组治疗后血糖无明显差异。

2.4.4 不良反应统计 查阅纳入的文献可知，治疗过程中均未发生不良反应，治疗前后血、尿、粪常规及肝功能均无异常变化。

图4 中药组与对照组UAER Meta分析图

3 讨论

来自国际糖尿病联盟最新数据显示，2014年全世界3.8亿糖尿病患者，2型糖尿病占85%～95%，预计到 2035年，糖尿病患病人数将增长55%，达到6亿[22]。DN是临床常见而难治的慢性微血管并发症，其发生发展及转归受到多种因素的综合作用，蛋白尿更是作为DN的独立危险因素加速了DN肾小球硬化及肾功能的进展[23]。现代医学治疗除ACEI/ARB外，尚无针对DN蛋白尿控制的有效措施；近年来，中医通过辨证，结合益气、养阴、利尿、活血等传统中药组方辅助常规手段诊治DN，显现出良好效果，并逐步被人们接受[24]。

图5 中药组与对照组FBG Meta分析图

本次研究依据客观标准，查阅、筛选中药联合治疗2型糖尿病肾病的文献并对其治疗效果进行Meta分析。通过本次研究结果可以看出，以国际通行的糖尿病诊断标准(2型糖尿病)、Mogensen糖尿病肾病诊断分期标准(Ⅲ期)为诊断标准，结合明确的中医辨证并使用相应中药，并以UAER、FBG为统一指标，共纳入11篇文献进行荟萃(Meta)分析。研究结果表明：①现有的基础治疗方案能降低UAER及FBG，能保证对DN疾病的有效率及显效率；②辨证施治中药+基础治疗组比基础治疗组有更高的有效率及显效率，且对UAER指标的改善具有统计意义的优势；③辨证施治中药+基础治疗组比基础治疗组相比，治疗后对FBG的改善无显著性差异，这可能是由于治疗DN的基础疗效之一就是有效控制FBG达到治疗目的，而血糖波动过大对糖尿病病人也是一个不利因素。以上结果表明，在控制DN基本症状的前提下，针对个体进行中医辨证加中药施治有利于DN疾病的治疗。

诱发DN的病因多种多样，通过基础治疗(包括药物、饮食控制等)有效控制尿蛋白量、血糖，减慢DN病情的发展是治疗的基础[25]。临床DN并发症状较多，在控制DN血糖、尿蛋白量等基础症状的前提下，在辨证基础上科学应用中药多靶点、多途径及个体化诊疗的特点，通过联合治疗改善糖脂代谢紊乱[26]、降低炎症因子水平(包括白介素-6、肿瘤坏死因子-ɑ等)[27]、肾脏血流动力学[28]等。从纳入的11篇文章分析，除了涉及以上的UAER、FBG明确测定结果外，涉及氮代谢相关指标(血肌酐SCr、血尿素氮、肌酐清除率 CCr)有7篇；血脂指标(血清甘油三酯 、血清总胆固醇等)有4篇； 血流变学变化(全血黏度低切、全血黏度高切、血浆黏度、纤维蛋白原等)2篇；血压1篇； 氧化相关(SOD、MDA等)1篇；抗炎相关(TNF-α等)1篇。但由于氮代谢相关缺乏统一指标及测试方法，无法实现统一分析。具体的中医辨证治疗方案有：益气养阴、补肾健脾、化痰除湿利尿、活血祛瘀等。查阅现有研究可知，中医药根据DN的病因病机、临床表现，主要有气阴两虚、脾肾气虚、阴阳两虚等主证，兼证有水湿、血瘀、湿浊等；中医予以科学辨证论治，病证结合，主病主方，具有独特的优势，取得了较好的疗效[29]。

在现有的中西医结合临床治疗过程中，经过多年的发展与经验积累，对慢性非传染性疾病(包括DN)糖尿病的治疗已经形成较为系统的治疗方案；在已有确切的客观评价治标的西医治疗方案科学控制病情的前提下，通过逐步有科学客观标准的中医辨证施治提高治疗效果及患者的生存质量。