从血清中神经因子、致痛介质表达变化初探益补肾化瘀方联合散结镇痛胶囊治疗子宫内膜异位症痛经的效果及机制

季 虹

（江阴市中医院，江苏 江阴 214400）

子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）是生育期妇女常见病，是异位的子宫内膜同样受性激素的影响，出现周期性的增生、出血，刺激局部组织引起盆腔内组织粘连，结缔组织增生、瘀血积聚、结节和包块形成，出现以继发性痛经及进行性加重、性交痛、慢性盆腔疼及排便痛等一系列临床表现[1]。统计学结果显示，随着二胎政策开放，剖宫产率升高，EMs发病率呈上升趋势，且约有60%～80%的患者有痛经或不孕，缠绵难愈的盆腔痛感严重影响患者的生活质量[2]。目前，EMs疼痛的致病机理尚不十分明确，临床上有提出调控相关神经因子、致痛介质的表达成为缓解盆腔相关性疼痛的新思路。现代医学治疗EMs痛经尚无特效疗法，临床上有研究表明应用中药，可通过影响中枢内相关的神经肽类或神经递质而产生镇痛作用[3]。鉴于此，本研究从血清中神经因子、致痛介质表达变化初步探讨补肾化瘀方联合散结镇痛胶囊治疗子宫内膜异位症痛经的效果及机制，旨在为内异症相关性疼痛的医治提供新的诊疗思路及方法，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

本文纳入2017年1月至2019年12月我院就诊的子宫内膜异位症痛经患者72例，按照随机数字表法分为观察组及对照组，每组36例，年龄20～45岁。

1.1.1 西医诊断标准

参照《子宫内膜异位症的诊断与治疗规范》[4]中的诊断标准，CT或磁共振成像提示有异位病灶，存在附件囊性、不活动包块，抗子宫内膜抗体（EMAb）阳性，血清癌抗原125(CA125）≥35 U/mL，妇科检查见子宫常为后位、活动度差。

1.1.2 中医诊断标准

符合《中医妇科常见病诊疗指南》[5]中有关肾虚血瘀证的诊断标准，主症：①经行或经前小腹、腰骶部隐痛或刺痛，呈渐进性加重；②痛处固定性拒按；③腰脊酸软；次症：①性交痛，性欲减退；②排便痛；③非经期下腹痛；④月经量或多或少，经血黯；⑤神疲体倦；⑥头晕耳鸣，舌暗淡，苔白，脉沉细。凡具备主症3项+次症中2项，舌脉必备，即可诊断。

1.2 纳入标准

（1）符合上述诊断标准；（2）伴有痛经症状; （3）子宫呈均匀性变大，子宫骶骨韧带、子宫峡部、后穹窿可见触痛性结节；（4）未见生殖道器质性病变；（5）未合并肾上腺功能亢进、甲状腺功能亢进、糖尿病等神经内分泌疾病；

1.3 排除标准

（1）贫血者；（2）其它中医证型者；（3）合并盆腔感染、子宫肌瘤等妇科疾病者；（4）肝肾功能不全者；（5）子宫内膜异位囊肿直径＞5cm者；（6）原发性痛经者；（7）入组前1个月采用激素等可能影响研究结果的药物治疗者；（8）恶性肿瘤者；（9）近期计划妊娠者。

1.4 治疗方法

对照组患者予散结镇痛胶囊（国药准字Z20030127，江苏康缘药业股份有限公司，规格：0.4g/粒）口服，4粒/次，3次/d，于月经来潮第一天开始服药，1个月经周期为1个疗程，连续用药3个疗程。观察组患者在对照基础上再给予补肾化瘀方联合口服。补肾化瘀方：炒当归12g，赤芍15g，五灵脂10g（包煎），紫河车12g，炒川断15g，木香9g，熟地10g，淮山药15g，川芎15g，炒杜仲15g，丹参15g，甘草6g。

1.5 观察指标

（1）盆腔相关性痛感评价：参照疼痛视觉模拟评分法（VAS）于治疗前后对非经期下腹痛、痛经、性交痛等痛感评价，由轻至重以0～10分，评分越高，疼痛越重；（2）血清中神经因子含量测定：以酶联免疫法测定血清中脑源性神经营养因子（BDNF）、神经生长因子(NGF)含量，试剂购自上海广锐生物科技有限公司。（3）血清中致痛介质水平测定：治疗前后采用酶联免疫吸附实验ELISA法测定血清中前列腺素E2(PGE2)、前列腺素F 2 α（P G F 2 α）、5-羟色胺（5-H T）和P物质（SP）水平。

1.6 疗效标准[5]

治愈：B超检查盆腔无肿块，盆腔疼痛等临床症状消失；显效：B超检查盆腔肿块缩小，临床症状明显改善或基本消失；有效：B超检查盆腔肿块略小，症状有所减轻；无效：B超检查盆腔肿块增加，或各方面未见变化。

1.7 统计学方法

所有数据采用SPSS25.0统计软件进行分析，计数资料采用x2检验，计量资料数据符合正态分布用均数±标准差(±s)表示，组间对比用独立样本t检验，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组、对照组的有效率为94.44%（34/36）、77.78%（28/36），以观察组疗效更好（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较（n）

2.2 两组患者盆腔性疼痛VAS评分比较

与对照组相比，观察组患者治疗后的非经期下腹痛、痛经、性交痛VAS评分显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者盆腔性疼痛VAS评分比较（分， ±s）

表2 两组患者盆腔性疼痛VAS评分比较（分， ±s）

注：同组对比，aP＜0.05；组间对比，bP＜0.05

组别 非经期下腹痛 痛经 性交痛治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 (n=36) 4.34±0.75 2.50±0.43a 7.46±1.39 4.58±0.74a 2.15±0.77 1.62±0.33a观察组(n=36) 4.26±0.73 1.25±0.12ab 7.58±1.42 2.34±0.60ab 2.23±0.58 1.02±0.21 ab t值 0.524 19.196 -0.414 16.119 -0.569 10.516 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 两组患者治疗前后血清中神经因子含量变化比较

与对照组相比，观察组患者治疗后的血清中BDNF、NGF含量显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后血清中神经因子含量变化比较 ±s）

表3 两组患者治疗前后血清中神经因子含量变化比较 ±s）

组别 BDNF(ng/L) NGF （pg/mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 (n=36) 1020.34±43.58 728.65±32.19a 268.40±32.11 235.34±21.57a观察组(n=36) 1107.20±41.05 671.05±23.69 ab 274.20±30.50 202.75±16.24ab t值 -9.946 9.880 0.898 8.275 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 两组患者治疗前后血清中致痛介质水平变化对比

与对照组相比，观察组患者治疗后的血清中致痛介质PG E2、PGF2α、5-HT、P物质含量显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者治疗前后血清中致痛介质水平变化对比（ ±s）

表4 两组患者治疗前后血清中致痛介质水平变化对比（ ±s）

3 讨 论

EMs是一种非肿瘤性、非单纯炎症性的疾病，治疗周期长，彻底根治比较困难，反复发作的渐进性盆腔疼痛是最主要症状，严重影响患病女性的工作及生活[6]。内异症产生的疼痛治疗是治疗EMs的重要环节。西医为缓解Ems患者的痛经、盆腔痛、月经不调、不孕等症状，常采用激素替代疗法治疗，但多存在治疗效果欠佳、停药后病情反复、症状缓解能力有限等问题[7]。

中医学中无“子宫内膜异位症”病名,临床多据其表现而归属于“痛经”、“癥瘕”等范畴。多由于素体偏于阳虚或因房劳多产、人工流产手术等,损伤肾气,阳气不足,温煦失职,血行迟缓,瘀血阻滞胞宫、冲任而致[8], 可见，本病多为本虚标实之证，肾阳亏虚为本，瘀血阻络为标，治疗以活血化瘀补肾为原则。补肾化瘀方药用炒当归补血活血，木香行气止痛，炒川断、杜仲温肾助阳，熟地滋肾养阴，淮山药补肾涩精，川芎、丹参、赤芍、五灵脂活血通脉，使补中有行，紫河车为血肉有情之品，功可补肾填精益髓，诸药合用，共奏温补肾阳，化瘀除癥之效。散结镇痛胶囊，其由龙血竭、三七粉、浙贝母、薏苡仁4味药材有效成分精制组成，龙血竭消肿止痛、活血通脉；三七粉散瘀止血、消肿定痛；浙贝母、薏苡仁消癥散结，诸药合用，达到活血消癥之效。药理研究证实，散结镇痛胶囊的主要活性成分能通过抑制子宫平滑肌收缩、子宫内膜的血管形成和血液循环、免疫炎症反应以及雌激素分泌而达到治疗子宫内膜异位症、继发性痛经的目的[9]。

大量基础研究证实, EMs痛经的发生与增加神经纤维刺激、促进前列腺素 (PGs) 合成等多种机制有关[10]。BDNF广泛分布在中枢神经系统内，内异症患者血清BDNF水平与其临床分期和痛经程度具有正相关性[11]。NGF是一个疼痛调节因子,能诱导P物质的生成，参与中枢疼痛的调节[12]，还可刺激淋巴细胞和巨噬细胞释放更多炎性介质,进一步加重炎症反应[13]。现代医学认为，PGE2、PGF2α过度升高可引起子宫平滑肌痉挛性收缩，致使子宫缺血缺氧,疼痛神经纤维敏感化而引发痛经[14]；相关报道[15]证实，体内5-HT含量增加，可导致子宫痉挛、缺血、缺氧而引起腹部疼痛；本文研究发现，两组患者治疗后的血清中BDNF、NGF含量均显著降低，以观察组降低更明显，这说明，加用补肾化瘀方联合散结镇痛胶囊更利于调节BDNF、NGF等神经因子表达而减轻神经纤维刺激敏感化，调节中枢疼痛，另外，血清中致痛介质PG E2、PGF2α、5-HT、P物质含量与EMs疼痛程度密切相关。

综上所述，补肾化瘀方联合散结镇痛胶囊治疗在减轻Ems痛经患者盆腔相关性痛感方面具有效果理想，初步分析其原因可能与调节BDNF、NGF等神经因子表达而减轻神经纤维刺激敏感化、降低外周血致痛介质表达而镇痛有关。但鉴于本文样本量纳入有限，组方中药物对神经因子、致痛介质的调控机制尚需后期深入探究。本文用药相对安全，值得进行临床借鉴。