非酒精性脂肪性肝病与高脂血症性急性胰腺炎严重程度的相关性分析

梅 佩，张正乐，陶 京

武汉大学人民医院 胰腺外科，武汉 430060

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是一种常见的消化系统疾病，10%～20%患者可发展为多器官衰竭，病死率较高。近年来，随着人们饮食结构及生活方式的改变，促进了肥胖和代谢综合征(metabolic syndrome, MetS)的增加，同时高脂血症性AP(hyperlipidemic acute pancreatitis, HLAP)的发病率也日益增高，且呈年轻化、重症化势态，有超过酒精成为胰腺炎的第二大病因的趋势[1-2]。脂肪肝是脂质过多沉积于肝细胞的一种病理性改变，与肥胖和MetS等密切相关，目前已成为我国仅次于乙型肝炎的危害公众健康的肝脏疾病[3]。多项研究[4-7]证实脂肪肝与AP存在一定的相关性，在临床工作中也常见AP患者合并脂肪肝的比例较高，而合并脂肪肝的患者似乎更易进展为重症急性胰腺炎，预后更差。然而，目前关于脂肪肝与HLAP的关系尚不十分清楚，本研究旨在探讨非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)与HLAP严重程度的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性选取2018年2月20日—2020年1月20日本院胰腺外科收治的895例AP患者，从中筛选出101例HLAP患者，根据是否合并NAFLD将患者分为非脂肪肝组和脂肪肝组。纳入标准：(1)突发持续性剧烈的上腹部疼痛，可向背部放射；血清淀粉酶和/或脂肪酶活性至少>3倍正常值上限；AP的典型影像学改变即胰腺水肿或胰周渗出积液。符合上述3项标准中的2项，即可诊断AP[2]。(2)TG水平为≥11.3 mmol/L或5.65～11.3 mmol/L且出现乳糜样血清，并排除其他原因引起的AP。(3)脂肪肝的诊断是依据CT平扫所得的肝/脾CT值确定的。(4)“非酒精性”指不饮酒或无过量饮酒史，过去12个月每周酒精摄入男性<210 g，女性<140 g[3]。排除标准：(1)由胆石症、酒精性及感染等其他原因引起的AP；(2)慢性胰腺炎；(3)酒精性脂肪肝(ALD)；(4)其他肝病，如病毒性肝炎、自身免疫性肝病和代谢或遗传性肝病等[8]；(5)临床和影像学资料丢失者；(6)不能取得知情同意书者。

1.2 观察指标 所有患者入院后积极完善相关检查，入院后48 h内采取静脉血液标本送检，收集患者的临床资料，包括一般资料(性别、年龄、BMI、糖尿病、高血压)、生化指标(淀粉酶、脂肪酶、ALT、AST、Alb、TBil、血尿素、血肌酐、血糖、血钠、血钙、胆固醇、TG、乳酸脱氢酶、超敏C反应蛋白)水平、WBC水平、AP严重程度、CT扫描下的局部并发症、系统性炎症反应综合征(SIRS)、菌血症、器官衰竭情况及患者住院和HLAP复发情况(住院时间、ICU入住率、HLAP的1年内复发率及HLAP的1年内发病次数)。

1.3 相关定义 依据2012年修订的美国亚特兰大分级和分类标准[9]，结合我国具体情况将AP分为：(1)轻症AP，不伴有器官功能衰竭及局部或全身并发症；(2)中度重症AP，伴有一过性的器官衰竭(48 h内可以恢复)；(3)重症AP，必须伴有持续(>48 h)的器官功能衰竭[2]。依据《中国急性胰腺炎诊治指南(2019，沈阳)》[2]明确局部并发症：(1)急性坏死物积聚表现为病程早期液体内容物包含混合的液体和坏死组织(胰腺实质或胰周组织坏死)；(2)感染性胰腺坏死通常继发于假性囊肿或包裹性坏死，CT典型表现为“气泡征”，也包括无“气泡征”的感染[2]；(3)SIRS的诊断标准(符合以下临床表现中的2项及以上)为心率>90次/min、体温<36 ℃或>38 ℃、WBC<4×109/L或>12×109/L、呼吸频率>20次/min或PCO2<32 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)[2]。

1.4 伦理学审查 本研究经由武汉大学人民医院伦理委员会批准，批号：WDRY2018-K039。

2 结果

2.1 一般资料及实验室指标比较 共纳入HLAP患者101例，其中非脂肪肝组41例，平均(43.02±11.41)岁，男24例；脂肪肝组60例，平均(40.70±9.96)岁，男44例，两组患者性别、年龄、BMI、糖尿病和高血压发病率、淀粉酶、脂肪酶、ALT、AST、Alb、TBil、血尿素、血肌酐、血钙、胆固醇、TG、超敏C反应蛋白及乳酸脱氢酶水平差异均无统计学意义(P值均>0.05)。脂肪肝组患者入院时血糖、WBC水平高于与非脂肪肝组，血钠水平低于非脂肪肝组，差异均有统计学意义(Z=-2.241、t=2.187、t=-2.533，P值均<0.05)(表1)。

表1 两组患者一般资料及实验室指标比较

2.2 AP分型及并发症发生情况比较 脂肪肝组患者与非脂肪肝组相比中重症AP比例更高，差异有统计学意义(75.0% vs 53.7%，χ2=4.968，P<0.05)，且脂肪肝组患者的局部并发症、SIRS、菌血症和呼吸衰竭的发生率较高，差异均有统计学意义(χ2值分别为6.059、4.611、4.056、4.568，P值均<0.05) (表2)。

表2 两组患者AP分型及并发症发生情况比较[例(%)]

2.3 住院及复发情况的比较 两组患者住院时间差异无统计学意义(P>0.05)，而脂肪组患者的ICU入住率较高(7.3% vs 23.3%，χ2=4.463，P<0.05)。此外，两组患者HLAP的1年内复发率及HLAP的1年内发病次数差异均无统计学意义(P值均>0.05)。两组病死率比较差异无统计学意义(P=0.513)(表3)。

表3 两组患者住院及复发情况对比

3 讨论

脂肪肝是一种常见的肝脏疾病，大多数患者表现为肝组织单纯的脂肪变性，临床症状不明显，因而临床上往往容易忽略其在疾病中的作用。根据病因学分类，脂肪肝可分为ALD和NAFLD。ALD主要与饮酒过量有关，而NAFLD则是一种与胰岛素抵抗和遗传易感因素密切相关的代谢应激性肝损伤。此外，NAFLD是一种多系统受累的代谢性疾病，不仅直接导致肝脏本身的损害，还与MetS、2型糖尿病、动脉硬化性心血管疾病以及结直肠肿瘤等的高发密切相关[3,10-11]。MetS是由于胰岛素抵抗引发多种物质代谢紊乱，包括腹型肥胖、高血压、高甘油三脂血症、低高密度脂蛋白胆固醇血症、高血糖，是心血管危险因素的聚集体[3]。

近年来许多研究[1,12-14]发现，MetS与AP的严重程度关系密切，其中肥胖可能发挥了重要作用。临床上也常常发现AP合并脂肪肝的患者比例很高，而值得注意的是，NAFLD被认为是肥胖和MetS累及肝脏的表现，与MetS有相互作用的关系。因此，探讨NAFLD与AP患者病情严重程度的关系具有重大意义。Xu等[7]和Mikolasevic等[4]的研究结果一致表明，合并NAFLD的AP患者病情更加严重，更容易并发局部和全身并发症，住院时间较长。Wu等[6]进一步研究发现，NAFLD可能在AP的发病过程中发挥了作用，证实NAFLD是AP患者发生器官功能衰竭的独立危险因素。一项Meta分析研究[15]表明，合并脂肪肝的AP患者病死率、SIRS和局部并发症较高，脂肪肝与患者预后相关并且有望作为预测疾病预后的有效指标。

随着人们生活水平的提高，饮食结构和生活方式的改变，HLAP的发病率也逐年上升。相比于胆源性和酒精性AP而言，HLAP起病更为凶险，病情发展迅速，并发症多，且病死率较高。临床中也发现，HLAP治疗后更容易复发，并且复发后治疗比较困难。因此，HLAP应引起广泛的重视。本研究发现，HLAP好发于中年男性，且常常合并肥胖、高血糖和脂肪肝等。由此可见，HLAP患者常合并MetS中的一个或多个，HLAP也可能是MetS的组成之一。由于体内代谢紊乱，机体损伤因子的持续积累，加上外界因素的刺激，最终导致HLAP发生，HLAP与MetS的相关性还有待未来更多的研究进一步证实。本研究发现合并NAFLD的患者入院时血糖、WBC水平较高，而血钠水平较低，随后住院期间合并NAFLD患者的病情严重程度、局部和全身并发症发生率及ICU入住率较高。临床工作中，NAFLD可能在HLAP的早期病情评估、疾病进展及预测预后中具有重要的作用。

目前，NAFLD与AP的相互作用机制尚不明确，可能与以下几种原因有关系。首先，NAFLD患者常常体型肥胖，而肥胖可通过脂肪组织改变和影响机体代谢、免疫、内分泌等方面加重AP的病情[16]。其次，在发生MetS和胰岛素抵抗时，肝脏也会相应产生各种作用因子。有研究[17]表明，NAFLD患者常伴随脂肪因子紊乱，如C反应蛋白、IL-6和瘦素水平增加，而脂联素水平降低，这会促使AP患者全身炎症反应的发生。再者Kupffer细胞占肝脏总巨噬细胞约70%，在AP的发病过程中通过释放大量的炎症因子发挥了重要作用[18]。在合并NAFLD的情况下，Kupffer细胞释放炎症因子的能力还会大大提升。最后，有研究[19]表明，在脂肪肝的小鼠模型和脂肪肝的患者中，α-1-抗脂蛋白酶的水平会降低，而蛋白酶水平的降低会进一步导致炎症过度激活。

综上所述，目前国内外尚无关于合并NAFLD与HLAP相关性分析的研究报道，本研究可能具有开创性意义。本研究结果表明，NAFLD与HLAP的严重程度具有明显的相关性。此外，NAFLD可能在HLAP的早期病情评估、疾病进展及预测预后中具有重要的作用。同时，本研究尚存在以下几点不足：(1)本研究是一项单中心研究，且纳入的样本量较少；(2)本研究是一项回顾性研究，可能造成回忆偏倚影响结果；(3)本研究中脂肪肝的诊断依赖于临床常用的工具，B超和CT检查，而非金标准肝穿刺活检。因此，NAFLD与HLAP的关系还有待未来更多的研究进一步探索与证实。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突，特此声明。

作者贡献声明：梅佩参与收集数据，资料分析和撰写论文；张正乐负责课题设计和拟定写作思路；陶京负责修改论文，指导撰写文章并最后定稿。