酪氨酸激酶抑制剂相关治疗药物监测的研究进展

张晓旭 郭志烨 缴万里 褚智君 刘晓红 侯林中

摘 要 目的：了解酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在治疗药物监测（TDM）方面的研究进展，为促进其临床合理用药提供参考。方法：以“酪氨酸激酶抑制剂”“治疗药物监测”“血药浓度”“Tyrosine kinase inhibitors”“Therapeutic drug monitoring”“Concentrations”等为关键词，在中国知网、万方数据库、维普网、PubMed等数据库中组合检索2000年7月-2020年7月发表的相关文献，从药动学/药效学、药物相互作用、暴露与疗效/毒性和常用检测方法等方面对主要TKIs相关TDM的现有证据进行总结。结果与结论：TKIs主要包括伊马替尼、厄洛替尼、吉非替尼、索拉非尼、达沙替尼、舒尼替尼、尼洛替尼、拉帕替尼、阿帕替尼等药物。TKIs的药动学在个体间差异较大，且饮食、吸烟、性别等因素均会影响其药动学参数;药物之间的相互作用可能会引起TKIs药物暴露量的变化，导致患者出现TKIs血药浓度过高或过低的情况。多数TKIs药物将谷浓度（cmin）值作为其监测浓度，权衡疗效与毒性反应。虽然TKIs的暴露量与疗效/毒性之间具有相关性，但确切关系尚不清楚。TKIs常用的定量分析方法为高效液相色谱结合紫外检测、液相色谱串联质谱和酶联免疫吸附测定法等。目前，对TKIs的TDM研究仍处于探索阶段，仍需要进一步研究以确定其治療窗口，以实现TKIs的常规监测并制订相关共识指南，从而促进其临床合理用药。

关键词 酪氨酸激酶抑制剂;治疗药物监测;血药浓度;药动学;药效学;药物相互作用

酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是在20世纪90年代初发展起来的一类能抑制酪氨酸激酶活性的化合物，如伊马替尼作为第一个TKIs，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），彻底改变了对CML的治疗效果，大大提高了机体的存活率[1]。TKIs作为一种靶向治疗药物，临床获益巨大，但由于其耐药性和毒性而导致的治疗失败时有报道[2]。研究表明，TKIs表现出较高的药动学差异性，可能是由于食物摄入、联合用药、疾病或其他因素所致，这种药物暴露水平的变化将导致药物毒性的产生或治疗效果不佳，故TKIs的血药浓度比给药剂量更能预测治疗反应[2]。越来越多的药动学/药效学研究表明，血药浓度与临床结果之间存在相关性。治疗药物监测（TDM）被认为是评估临床结果和指导个体化给药的重要技术。许多研究强调TDM对TKIs的临床应用非常有益，故TDM可能为TKIs个体化治疗和通过剂量调整改善临床反应提供一个有用的工具[3]。因此，笔者以“酪氨酸激酶抑制剂”“治疗药物监测”“血药浓度”“Tyrosine kinase inhibitors”“Therapeutic drug monitoring”“Concentrations”等为关键词，在中国知网、万方数据库、维普网、PubMed等数据库中组合检索2000年7月-2020年7月发表的相关文献，从药动学/药效学、药物相互作用、暴露与疗效/毒性和常用检测方法等方面对常用TKIs相关TDM的现有证据进行总结，以期更好地定义TKIs的浓度-效应关系，最大限度地提高TKIs的疗效并减少其毒性，从而促进其临床合理使用。

1 TKIs

TKIs是以受体酪氨酸激酶为靶点的小分子药物，其作用机制是与三磷酸腺苷（ATP）竞争性地结合激酶域的ATP结合位点，来阻止或减少酪氨酸激酶的磷酸化，最终实现抵抗肿瘤增殖的作用。TKIs与传统细胞毒类抗癌药比较，具高选择性、不良反应少等特点，广泛用于CML、胃肠间质瘤（GIST）、小细胞肺癌（SCLC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、 肝细胞癌（HCC）、肾癌（RCC）等的治疗[4]。目前，小分子TKIs在癌症的治疗中已经取得了巨大的进展，并有望克服肿瘤多药耐药性，实现安全、个体化的给药，在癌症治疗领域发挥更重要的作用[5]。

2 TDM

TDM最初仅用于分析临床毒物，现在已经逐步发展为指导临床合理用药的重要工具。其可对治疗指数窄、毒性作用强、个体差异大的药物进行血液或其他体液的药物浓度监测，以指导临床制订个体化给药方案，提高药物治疗水平，达到临床安全、有效、合理用药的目的。目前，临床上开展TDM的药物主要有免疫抑制剂类药物、精神类药物、抗肿瘤类药物、心血管类药物、抗真菌类药物及抗生素等，TDM为这些药物的临床合理使用提供了重要依据[6]。

TDM的临床应用主要建立在药物的药效学和药动学研究基础之上。TDM通过及时监测患者的血药浓度[主要参数包括坪浓度、峰浓度（cmax）、谷浓度（cmin）以及血药浓度-时间曲线下面积（AUC）等]，能更早判断患者是否存在治疗失败、疗效不佳或过量中毒的风险，并通过明确的量效（毒）关系，建立血药浓度与疗效/毒性之间的关系;同时还要考虑联合用药时，药物的相互作用对药物疗效及毒性的影响;其核心是利用光谱法、色谱法和免疫法等现代分析技术检测如血液、唾液和尿液中药物或代谢产物的浓度[6]。

3 主要TKIs药物的TDM

3.1 伊马替尼

伊马替尼于2001 年经美国食品药品管理局（FDA）批准上市，主要用于CML、GIST和SCLC的治疗;其口服生物利用度可高达98%，且不受进食影响，给药后2～4 h血药浓度可达到cmax[7]。伊马替尼主要经体内细胞色素P450（CYP）3A4 和 CYP3A5代谢，其由CYP3A4代谢为主要活性代谢物N-去甲基代谢物（CGP74588），后者的体外效力与伊马替尼相似[8]。伊马替尼和去甲基伊马替尼的半衰期分别约为18 h[9]和40 h[10]。

AUC可作为伊马替尼治疗反应的重要预测因子。伊马替尼的AUC、cmax和cmin相互关联，cmin随时间的变化较小（与cmax比较），且比 AUC更容易监测，故应监测其cmin[11]。伊马替尼在至少连续服药29 d后达到稳态[12]，在稳态条件下，于给药后（24±2） h取血，所测浓度即为其cmin[13]。目前，伊马替尼有效浓度范围尚未明确，有报道称，治疗CML时其cmin>1 000 ng/mL、治疗GIST时其cmin>1 100 ng/mL的临床疗效更佳，可参考TDM结果进行用药剂量的调整[14]。伊马替尼的cmin与眶周和肢体水肿、贫血和皮疹显著相关[13]，当cmin>3 180 ng/mL时，Ⅲ/Ⅳ级不良反应发生率较高[15]。故有研究认为，伊马替尼cmin的最佳目标浓度范围应为 1 000～3 000 ng/mL[16]。而1项研究认为，cmin上限应为1 500 ng/mL，建议治疗血药浓度范围为1 000～1 500 ng/mL，但这一结论需要进一步的验证，以达成伊马替尼cmin耐受性阈值的共识[17]。

伊马替尼的TDM结果可指导CML患者用药：对于cmin>1 000 ng/mL但疗效不佳者，建议更换为第二代TKIs（如尼罗帕尼或达沙帕尼）治疗;对于cmin<1 000  ng/mL、疗效不佳且无明显不良反应者，建议将伊马替尼日剂量上调至500～800 mg;对于cmin<1 000 ng/mL但出现水肿、皮疹等严重不良反应的患者，建议更换为第二代TKIs治疗;对于cmin>1 000 ng/mL且出现严重不良反应的患者，建议其日剂量逐次下调 100 mg或200 mg，或调整给药间隔时间，从而降低不良反应的发生率[16]。

食物对伊马替尼的吸收无显著影响，但接受胃切除术的患者伊马替尼血药浓度显著降低，可能与胃肠系统转运时间减少或胃酸分泌不足有关[8]。CYP3A4代谢药物可与伊马替尼发生相互作用，从而影响伊马替尼的血药浓度，例如利福平、苯妥英可通过诱导CYP3A4使伊马替尼药物暴露减少;CYP3A4抑制剂酮康唑可提高伊马替尼暴露量，使后者cmax和AUC分别升高了26%和40%[18]。

目前，伊马替尼的血药浓度的检测手段主要有高效液相色谱结合紫外检测（HPLC-UV）、液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）和酶联免疫吸附测定（ELISA）等定量分析方法，要求其质量浓度的线性范围为25～5 000 ng/mL[19]。

3.2 厄洛替尼

厄洛替尼于2004年经美国FDA批准上市，主要用于转移性NSCLC和晚期、不可切除或转移性胰腺癌的治疗;其口服后吸收良好，给药后2～4 h达到cmax;由于厄洛替尼的吸收可能受食物的影响，其生物利用度从60%～100%不等;厄洛替尼具有较高的亲脂性，血浆蛋白的结合率约为95%，因此同时给予具有较高的血浆蛋白结合药物可导致未结合的厄洛替尼血药浓度改变;其主要由CYP3A4和CYP3A5代谢，主要药理活性代谢物为OSI-420[20-21]。

有研究建议厄洛替尼应监测其cmin[22]。为确保血液样品为稳态cmin样品，多在厄洛替尼第1次给药26～30 d后的下次给药前收集患者的血液样本[23]。有研究顯示，厄洛替尼的疗效与其血药浓度呈正相关[24]，同时其导致皮疹的发生和严重程度也与血药浓度的增加有关[25]。有研究提出了厄洛替尼最小的血药浓度阈值，在治疗NSCLC时，500 ng/mL被认为是其靶向作用的cmin，但仍需进一步研究探索其血药浓度有效范围[26]。

与非吸烟患者比较，吸烟患者的厄洛替尼cmin明显降低，故建议患者在用药期间停止吸烟[27]。研究显示，癌症患者常将厄洛替尼与镇痛剂对乙酰氨基酚合用，对乙酰氨基酚能显著增强厄洛替尼暴露量，使其cmax和AUC分别增加了87.7%和31.1%[28]。与胃酸抑制剂合用时，厄洛替尼血药浓度降低，这一药物相互作用是由于厄洛替尼肠道吸收减少所引起的。合用质子泵抑制剂（PPI）较之用H2受体拮抗剂（H2RA）时，厄洛替尼血药浓度降幅更明显，故建议当需要联合使用胃酸抑制剂，特别是PPI时，需要在TDM指导下调整厄洛替尼的剂量[29]。合用CYP3A4诱导剂或抑制剂时，可改变厄洛替尼的生物利用度，其中抑制剂可降低厄洛替尼代谢，使其血药浓度升高，相反诱导剂会使其血药浓度降低，因此在使用厄洛替尼治疗期间应避免联合上述诱导剂或抑制剂[20]。

目前，厄洛替尼血药浓度主要的检测手段有HPLC- UV或LC-MS/MS等定量分析方法，要求其质量浓度线性范围为25～5 000 ng/mL[20]。

3.3 吉非替尼

吉非替尼于2003年经美国FDA 批准上市，主要用于常规化疗药物失败后的晚期（ⅢB） 或转移性NSCLC的治疗;其口服生物利用度为60%，血浆蛋白结合率为90%，给药后3～7 h内达到cmax，平均消除半衰期（t1/2）为48 h[30]。吉非替尼主要由CYP3A4和CYP2D6代谢，由CYP2D6代谢产生的O-去甲基吉非替尼（M523595）是其主要代谢产物[31]。

多数患者在连续使用7 d后，其血药浓度会达到稳态[32]。吉非替尼无明确的血药浓度范围，但其血药浓度与功效和毒性有关[33]。有研究显示，吉非替尼cmin≥200 ng/mL的患者比cmin<200 ng/mL的患者发生皮疹的比例更高[34]，故200 ng/mL被认为是吉非替尼的目标cmin，但这一结论仍需研究验证。还有研究显示，较高的吉非替尼暴露量可能与腹泻和肝毒性的发生有关[32]。

研究发现，用大剂量雷尼替丁预处理后，吉非替尼的AUC和cmax分别下降至60%和30%[35]。CYP3A4诱导剂和抑制剂对吉非替尼的暴露也有很大的影响，如CYP3A4抑制剂伊曲康唑可使吉非替尼的AUC显著增加78%，而相反地，CYP3A4诱导剂利福平联用会降低吉非替尼的AUC[31]。CYP3A4抑制剂增加了吉非替尼暴露量，可能提高其治疗效果，但使其毒性潜力亦增加;另一方面，CYP3A4诱导剂可能使吉非替尼的疗效降低，故应注意或避免吉非替尼与CYP3A4抑制剂或诱导剂联合用药[31] 。

目前，吉非替尼血药浓度的检测手段主要有HPLC-UV或LC-MS/MS等定量分析方法，要求其质量浓度的线性范围为4～800 ng/mL[19]。

3.4 索拉非尼

索拉非尼于2005年经美国FDA批准上市，主要用于治疗各种实体性肿瘤，如晚期肾细胞癌、不可切除或转移的肝细胞癌、放射性碘治疗失败后局部复发或转移、进行性和分化的甲状腺癌;其口服生物利用度较低（28%～49%），受高脂饮食影响，血浆白蛋白结合率高达98%，t1/2为25～48 h[36]。其经CYP3A4代谢后会产生索拉非尼N-氧化物、N-去甲基索拉非尼、N-羟甲基索拉非尼等代谢产物，其中索拉非尼N-氧化物的含量最高，且活性与原型药相当[37]。

索拉非尼至少在用药7 d后才可达到穩态浓度，在下一次给药前收集血液样本可确定其cmin[38]。索拉非尼的暴露量与其严重毒性之间存在联系，但尚未确定其特定的目标浓度[36]。索拉非尼血药浓度的增加与除皮疹外的所有不良反应（如手足综合征、腹泻、高血压、疲劳和腹痛）的发生显著相关;在严重不良反应患者中，索拉非尼的血药浓度高达10 000 ng/mL，应减少剂量或停药，使其血药浓度下降到5 000～8 000 ng/mL[36]。根据临床研究，当索拉非尼cmin为3 750～4 300 ng/mL时，被证明是有临床疗效的[38]，但仍需进一步确定索拉非尼的治疗窗口，以用于其常规TDM。

进食条件下，索拉非尼在个体间的变异性较高，故推荐患者空腹给药[39]。CYP3A4抑制剂可导致索拉非尼过度暴露，引发严重毒性[40]，例如对乙酰氨基酚分别使索拉非尼及索拉非尼N-氧化物cmax增加60%和83%[41];与新霉素联合给药会干扰其解偶联，使索拉非尼全身暴露量降低>50%[39]。

目前，索拉非尼血药浓度的检测手段主要有HPLC-UV和LC-MS/MS等定量分析方法，要求其质量浓度的线性范围为25～5 000 ng/mL[19]。

3.5 达沙替尼

达沙替尼于2006年经美国FDA批准上市，主要用于成人的适应证包括慢性期的费城染色体阳性慢性髓细胞性白血病（Ph+CML）和费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL），也可用于治疗小儿患者慢性期Ph+CML;其到达cmax的时间为0.5～3 h[42]，并主要由CYP3A4代谢，主要代谢产物有羟基化代谢物（M20和M24）、N-去烷基化代谢物（M4）、N-氧化物（M5）、酸化代谢物（M6），其中具有活性的代谢物为M4、M5和M6[43]。

达沙替尼的血药浓度在治疗28 d后达稳态[44]，服药后2 h的血药浓度（c2 h）能够在较短的时间内准确地预测其AUC，并可用于预测疗效[45]。前期研究多选择测定cmin和cmax（或 c2 h）来确定达沙替尼的治疗效果[46]。研究显示，达沙替尼的cmin与患者的胸腔积液不良反应显著相关，其cmin每增加1.0 ng/mL，则发生不良反应的危险比增加1.22倍以上，故其cmin不应超过2.5 ng/mL;而其cmax与临床疗效有关，故达沙替尼需较高的cmax或c2 h（>50 ng/mL）以获得临床反应，且需较低的cmin（<2.5 ng/mL）以避免胸腔积液的发生[45]。

达沙替尼的吸收受饮食影响，但变化并不明显，其单剂量给予100 mg后，高脂餐受试者的平均AUC增加14%[47]。有研究表明，患者每天口服CYP3A4抑制剂酮康唑400 mg可使达沙替尼的cmax和AUC分别增加4倍和5倍[48]。目前，尚无关于达沙替尼与CYP3A4诱导剂之间相互作用的药动学数据，但仍不推荐其与CYP3A4诱导剂联合用药[49]。胃肠道中的酸碱环境也会影响达沙替尼的吸收，例如与H2RA联合用药可使达沙替尼的AUC和cmax 分别下降61%和63%;与PPI联合用药可使达沙替尼的AUC和cmax分别下降43%和42%[45]。有研究表明，健康受试者服用达沙替尼后再服用法莫替丁，可使达沙替尼的AUC减少约60%;而服用达沙替尼2 h后再服用法莫替丁，对达沙替尼的暴露无影响[50]。因此，使用达沙替尼时应避免与抑酸药（如H2RA、PPI）联用或间隔服用来减少对其吸收的影响[50]。

目前，达沙替尼血药浓度的检测手段主要为LC-MS/MS方法;临床上推荐达沙替尼的检测定量下限为0.1 ng/mL[51]，要求其质量浓度的线性范围为0.1～200 ng/mL[19]。

3.6 舒尼替尼

舒尼替尼于2006年经美国FDA批准上市，主要用于治疗晚期或转移性RCC、GIST和神经内分泌肿瘤（NET）;其口服吸收缓慢，不受食物影响，口服后6～12 h内可达到cmax[52]。舒尼替尼主要的代谢酶为CYP3A4，在其作用下可生成有活性的代谢产物N-去乙基舒尼替尼（SU012662）;SU012662和舒尼替尼具有相似的生物活性，两者的半衰期分别为80～110 h和40～60 h[53]。

舒尼替尼至少需要给药2周后才能达到药动学稳态，在最后一次给药后11～38 h采集血样可获得cmin，以衡量暴露量与疗效/毒性间的关系[54]。SU012662作为舒尼替尼的一种等效活性代谢物，在很大程度上有助于维持稳定状态下的总暴露量，故舒尼替尼总cmin是由舒尼替尼和SU012662血药浓度的总和表示[55]。有研究通过对Ⅰ～Ⅲ期临床试验的患者进行回顾性汇总数据分析，建立了舒尼替尼间歇给药时cmin为50～87.5 ng/mL和连续给药时cmin为37.5～75 ng/mL的治疗窗口[55]。在实际临床的RCC或GIST患者中，舒尼替尼的暴露毒性阈值低于临床试验中的患者，因此建议在患者中使用37.5～60 ng/mL作为舒尼替尼间歇给药的治疗窗口，将50～80 ng/mL作为其连续给药的治疗窗口[54]。

有研究表明，健康志愿者合用单剂量舒尼替尼与强效CYP3A4抑制剂酮康唑，导致（舒尼替尼+N-去乙基舒尼替尼）的cmax和AUC分别增加了60%和85%;与强效CYP3A4诱导剂利福平合用，舒尼替尼的cmax和AUC分别减少了22%和47%[56]。

目前，舒尼替尼血药浓度的检测手段主要有HPLC-UV和LC-MS/MS等定量分析方法;检测时应注意舒尼替尼对光非常敏感，所有的样品都应该在严格的光保护条件下进行制备和分析[57];方法要求舒尼替尼质量浓度的线性范围为1～200 ng/mL[19]。

3.7 尼洛替尼

尼洛替尼于2007年经美国FDA批准上市，主要用于治疗耐药或不耐受的慢性期或加速期CML;其生物利用率为30%，其中98%会与血浆蛋白结合[58]。尼洛替尼的t1/2约为16 h，在给药3 h后达到cmax，主要由CYP3A4代谢[59-60]。

cmin作为尼洛替尼的暴露指标，在给药8 d后可达稳态[60]。尼洛替尼初始给药为600 mg/d时，建议其稳态cmin为800 ng/mL;初始给药为300～400 mg/d时，建议其稳态cmin为500 ng/mL。尼洛替尼的较高暴露量与胆红素升高不良反应的发生率显著相关，当其cmin为800 ng/mL时，严重高胆红素血症的发生率约为50%，故建议使用500 ng/mL为尼洛替尼目标cmin来平衡其疗效和毒性，以防止患者发生胆红素水平升高[45]。此外，尼洛替尼与浓度依赖性心电图QT间期延长有关，对于患有QT间期延长或可能出现QT间期延长的患者，应减少或暂时停用尼洛替尼，且避免同时使用延长QT间隔的药物[60]。

尼洛替尼的暴露量受患者性别影响，而其他因素（如年龄、体质量和民族）不改变其药动学参数[61]。女性患者尼洛替尼的暴露量比男性患者高约20%[62]。食物，尤其是高脂膳食，能增加尼洛替尼的生物利用度（cmax和AUC）：患者在服药前30 min进食高脂饮食，可使尼洛替尼的AUC和cmax分别增加82%和112%;服药前30 min进食低脂饮食，其AUC和cmax分别增加33%和55%;给药前2 h进食低脂饮食，其AUC和cmax分别增加15%和29%[60]。有研究发现，尼洛替尼在给药前2 h至给药后1 h的时间窗口内是需要禁食的，但不建议患者食用高脂饮食以减少尼洛替尼的剂量，因为该方法尚未得到验证[60]。

与尼洛替尼单独给药比较，与强CYP3A4诱导剂利福平联合用药可使尼洛替尼暴露显著减少（cmax减少64%，AUC减少80%），与酮康唑（CYP3A抑制剂）联合用药可使尼洛替尼的AUC增加3倍[63]。此外，尼洛替尼与西柚汁（CYP3A4抑制剂）合用时，其暴露量增加（cmax增加60%，AUC增加29%）[64]。与咪达唑仑（CYP3A底物）联合用药的研究显示，尼洛替尼使口服咪达唑仑的全身暴露量和cmax分别增加了2.6倍和2倍[65]。尼洛替尼作为一种弱碱性药物，其吸收速度取决于在胃酸性环境中的溶解情况：合用PPI埃索美拉唑时，能导致胃内pH增加，使尼洛替尼的cmax降低27%、AUC降低34%[66];而法莫替丁在尼洛替尼服药前10 h或2 h后给药，或在尼洛替尼服药前2 h或2 h后给药，对尼洛替尼的暴露量无显著影响[67]。

目前，尼洛替尼血药浓度的检测手段主要有HPLC-UV、LC-MS/MS和ELISA等定量分析方法，要求其质量浓度的线性范围为25～5 000 ng/mL[19]。

3.8 拉帕替尼

拉帕替尼于2007年经美国FDA批准上市，其与卡培他滨联合用药可用于治疗人表皮生长因子受体2（HER2）过表达/扩增乳腺癌，与来曲唑联合用药可作为绝经后妇女以及共同表达激素受体和HER2的转移性乳腺癌的一线治疗;其在1 250 mg/d剂量下的药动学参数如达峰时间（tmax）、cmax和AUC分别为3～4 h、2.43 ?g/mL和36.2 mg/（h·L） [68]。拉帕替尼主要由CYP3A4和CYP3A5代谢，发生O-脱烷基、N-脱烷基、N-羟基化3种主要途径的代谢，还有一些C-羟基化反应[69]。

拉帕替尼在给药后6～7 d内达到稳态，在下次服药前（上次给药后8～24 h）可检测稳态cmin;其治疗浓度范围尚未确定，但有研究认为将其cmin保持在550 ng/mL是安全有效的[70]。拉帕替尼引起的不良事件（如皮疹、腹泻）的毒性血药浓度范围目前尚不清楚，但有研究显示拉帕替尼引起的皮疹可能与其全身暴露有关，当其血药浓度范围在539～1 899 ng/mL时引起皮疹的频率较高[71]。研究表明，拉帕替尼的血药浓度与经Fridericia校正的QTc间隔（QTcF）变化呈正相關[72]。

食物可提高拉帕替尼的血药浓度，故应饭前1 h或饭后2 h服用拉帕替尼;拉帕替尼在进食状态下的cmax比禁食状态下高1.60倍[73]。研究表明，低脂饮食可使拉帕替尼的AUC增加1.8倍;此外，在低脂饮食和高脂饮食组中，拉帕替尼的cmax分别比禁食组高1.90倍和2.66倍，故建议在禁食状态下服用拉帕替尼[74]。食物可以增加拉帕替尼的血药浓度，但未发现显著增加药物相关毒性的证据[74]。

1项临床研究表明，联合使用CYP3A4抑制剂酮康唑可使拉帕替尼的AUC增加3.6倍、t1/2增加1.7倍;CYP3A4诱导剂卡马西平可使拉帕替尼的AUC降低72%，因此应避免使用强效CYP2C8和CYP3A4抑制剂（如葡萄柚、克拉霉素、唑类抗真菌药和抗逆转录病毒药），以降低拉帕替尼血药浓度升高的风险[68]。使用强效CYP3A抑制剂可能会增加拉帕替尼的全身暴露量，并导致心律失常等不良反应[72]。对乙酰氨基酚是最常见的解热镇痛药物之一，其与拉帕替尼合用可使拉帕替尼的cmax和药物暴露显著增加，但在长期联合治疗时，也会使拉帕替尼的肝毒性风险更高[75]。

目前，拉帕替尼血药浓度的检测手段主要有HPLC-UV和LC-MS/MS等定量分析方法，要求其质量浓度的线性范围为25～5 000 ng/mL[19]。

3.9 阿帕替尼

阿帕替尼于2014年经我国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，主要用于治疗晚期胃癌，包括胃食管腺癌（GEA）或其他晚期癌症（如NSCLC、乳腺癌、HCC和甲状腺癌等）;其血药浓度在给药3～4 h左右可达到cmax，t1/2约为9 h;其主要由CYP3A4或CYP3A5代谢，主要可生成9种代谢产物，其中大多数为活性代谢产物[76]。主要代谢物包括E-3-羟基-阿帕替尼（M1-1）、Z-3-羟基-阿帕替尼（M1-2）、阿帕替尼-25-N-氧化物（M1-6）和E-3-羟基-阿帕替尼-O-葡萄糖醛酸（M9-2）[77-78]。

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（收稿日期：2020-07-22 修回日期：2020-12-10）

（编辑：罗 瑞）