微波消融与传统开放手术治疗甲状腺微小乳头状癌的安全性及近期疗效Meta分析

李昌金 胡薇

甲状腺结节是内分泌系统中的常见病，其大部分为良性，恶性结节占5%～15%。甲状腺恶性肿瘤中最常见的类型为甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC），占70%。[1]甲 状 腺 微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinomas，PTMCs）是指直径≤1 cm的PTC。目前对PTC的标准治疗方式为外科手术、甲状腺腺叶切除术及预防或治疗性淋巴结清扫[2-3]，存在相当的手术风险，术后出现多种并发症，常规表现为甲减，部分甲状旁腺功能不足，影响患者的生活质量和身体健康。超声下微波消融（microwave ablation，MWA）借助影像技术引导，利用微波磁场使癌灶组织凝固、脱水坏死以达治疗目的，具有创伤小、无瘢痕、并发症少、疗效好等优势，临床应用前景广阔，近年来在部分甲状腺良性结节、部分低危甲状腺微小乳头状癌及颈部转移性淋巴结非外科手术治疗中逐步开展[4]。鉴于MWA在甲状腺良性结节中取得的良好安全性及治疗效果，其也被用于部分PTMC患者。因PTMCs在指南上是可先不手术，定期复查评估即可，但随着超声分辨力提高和技术进步，越来越多微小癌被发现，很多患者仅定期复查不做处理会有心理负担，而手术切除又感觉创伤太大，消融刚好是介于中间的治疗手段，原位灭活肿瘤后再随访观察，既达到了治愈肿瘤的目的，又减轻了患者带瘤随访的焦虑。但MWA仅对癌结节进行灭活，未清扫周围淋巴结，故MWA技术能否作为常规治疗方案存在着较大争议，且MWA与传统开放手术（traditional open surgery，TOS）治疗PTMC患者的疗效及安全性比较尚无系统的回顾研究。本研究对MWA与TOS治疗PTMC的效果差异进行Meta分析，系统评价这两种治疗方案的优劣，为临床决策提供参考。

资料与方法

一、资料来源

文献检索策略：检索Pubmed（Medline）、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库（Sinomed）、中国知网（CNKI）、万方数据库，查找有关MWA与TOS治疗PTMC效果比较的对照性研究。中文检索词包括甲状腺癌、甲状腺乳头状癌、甲状腺恶性结节、微波消融、甲状腺切除术等；英文检索词包括microcarcinoma、small papillary carcinoma、micropapillary carcinoma、incidental carcinoma、thyroid incidentaloma、thyroid cancer、thermal ablation、microwave ablation等。检索式以主题词与自由词相结合为策略，经多次检索，辅以手工检索，检索时间从2017年4月至2020年4月。

文献纳入标准：（1）研究类型为随机分组的对照研究；（2）研究对象为术前穿刺或术后病理证实诊断为PTMC的患者；（3）实验组手术方式采用MWA，对照组采用TOS。（4）患者均为首次接受治疗，样本量、年龄、语种不限。

文献排除标准：（1）若多篇文章来自同一研究，选择数据最全者纳入研究；（2）研究对象为复发性PTMC或伴有侧颈部淋巴结转移；（3）只有实验组评价，没有做对照研究；（4）实验组除利用MWA外，合用其他手术方法；（5）无法获得原始数据或报告信息量太少，文献无法利用。

二、文献质量评价

采用Cochrane手册推荐的RCT偏倚风险评价工具，从4个方面进行文献质量评价：是否是正确的随机方法；隐藏方案是否存在；研究是否采用了盲法；失访或退出的说明情况。若以上条件都满足，则该研究存在偏倚的可能性最小，文献质量为A级；若一条以上标准满足，则该研究存在中度偏倚的可能，文献质量评为B级；若一条以上标准完全不满足，则具有高度偏倚的可能性，文献质量评为C级。提取研究的基本信息：第一作者及发表年份、样本量、手术时间、术中出血量、平均住院天数、并发症例数、术后甲状腺激素水平、肿瘤标志物水平、肿瘤体积变化等。

三、统计分析方法

利用RevMan 5.3进行Meta分析。连续性变量用均数差（weighted mean difference，MD）及其95%置信区间（confidence interval，CI）表示效应量，二分类变量用比值比（odds ratio，OR）及其95%CI表示效应量。异质性检验采用卡方检验结合I2。如I2＜50%，提示各研究结果间无异质性，采用固定效应模型；如I2＞50%，则提示结果间存在异质性，采用随机效应模型。利用漏斗图对研究的发表偏倚情况进行分析。

结 果

一、文献检索结果和纳入文献情况

文献筛选流程及结果见图1。根据检索策略，初检文献565篇；根据本次研究目的、文献纳入和排除标准再次筛选，最终纳入符合标准的文献共10篇[5-14]，其中3篇英文文献，7篇中文文献，质量评价均为B级。纳入PTMC患者1 307例，其中实验组669例，对照组638例。文献基线情况见表1。

结局指标：（1）手术治疗相关情况（包括手术用时、术中出血量、平均住院天数）；（2）术后并发症例数；（3）术后3 d甲状腺激素水平，包括游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、术后游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、术后高敏促甲状腺素（thyroid-stimulating hormone，TSH）；（4）术后3 d C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子 -α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素 -6（interleukin-6，IL-6）水平；（5）肿瘤体积变化及肿瘤体积减少率。

二、Meta分析

（一）手术治疗相关情况

7项研究[5,7-12]记录了手术时间、术中出血量及平均住院天数等手术治疗相关情况。结果显示MWA组手术时间明显短于TOS组，差异有统计学意义[MD=-46.13，95%CI=（-57.34，-34.92），P＜0.000 01，I2=99%]。术中出血量结果提示MWA组出血量明显少于TOS组，差异有统计学意义[MD=-24.49，95%CI=（-32.57，-16.42），P＜0.000 01，I2=99%]。平均住院天数Meta分析结果显示MWA组住院天数少于TOS组，差异有统计学意义[MD=-3.93，95%CI=（-4.77，-3.09），P＜0.000 01，I2=97%]。见图2。

图1 文献筛选流程

表1 纳入研究的基线情况

（二）术后总并发症发生率的比较

9项研究[5,7-14]记录了术后并发症的发生例数。MWA与TOS的术后并发症主要包括吞咽困难、短暂性或永久性声音嘶哑、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能减退、血肿或周围器官损伤、短暂性或永久性喉返神经麻痹、短暂性手足麻木等。MWA组纳入501例PTMC患者，有22例发生了术后并发症，并发症发生率为4.39%。TOS组纳入495例患者，100例发生术后并发症，发生率为20.20%。结果显示MWA组术后并发症发生率低于TOS组，差异具有统计学意义[OR=0.18，95%CI=（0.11，0.29），P＜0.000 01，I2=18%]。见图 3。

（ 三 ）术后3d FT3、FT4、TSH水平变化的比较

6项研究[7,9-12,14]记录了术后 3d FT3、FT4、TSH的水平变化。其中，MWA组和TOS组3 d后FT3的水平差异无统计学意义[MD=0.28，95%CI=（-1.19，1.75），P＞0.5，I2=100%]；两组在 FT4 的水平变化上差异具有统计学意义[MD=2.50，95%CI=（1.89，3.12），P＜0.00 001，I2=62%]；两 组在TSH水平变化上的差异具有统计学意义[MD=-9.09，95%CI=（-14.20，-3.98），P＜0.001，I2=100%]。见图4。

图2 MWA与TOS手术情况（手术时间、术中出血量、术后自主活动时间）的比较森林图

图3 MWA与TOS术后并发症发生率的比较森林图

（四）术后3 d CRP、TNF-α、IL-6水平变化的比较

仅有1项研究[7]记录了术后3 d CRP水平变化，MWA组与TOS组差异具有统计学意义，[MD=-11.34，95%CI=（-12.09，-10.59)），P＜0.000 01]；2项研究[7,15]记录了术后3 d TNF-α、IL-6水平变化，两组间差异具有统计学意义，分别为[MD=-9.57，95%CI=（-12.91，-6.23），P＜0.000 01，I2=88%]，[MD=-6.67，95%CI=（-14.01，-0.67），P＜0.01，I2=98%]。见图 5。

（五）微波消融相关数据分析

6项研究[5-6,8-9,11,13]记录了MWA术后肿瘤体积变化。可观察到6项研究的肿瘤体积变化规律基本一致，在术后1个月左右时肿瘤体积明显增大，随后逐渐缩小，术后24个月基本恢复正常。见图6。

图4 MWA与TOS术后3 d FT3、FT4、TSH水平变化的比较森林图

图5 MWA与TOS术后3 d CRP、TNF-α、IL-6水平变化的比较森林图

三、发表偏倚

纳入10篇文献[5-14]，由于研究数量有限，漏斗图较稀松，但总体对称性较好。提示发表偏倚较小。见图7。

图6 MWA术后肿瘤的体积变化

图7 MWA与TOS比较术后并发症发生率的漏斗图

讨 论

目前，甲状腺及淋巴结恶性病灶的消融治疗在专家共识被认为是外科开放手术治疗的一种补充手段，需要严格把握手术适应证。随着超声敏感性提高及细针穿刺术的发展，PTMC的发病率越来越高[15]。目前，国内对于PTMC的治疗是手术切除为主，但手术治疗的精神负担、术后并发症、术后终身长期服药等问题不容忽视。且PTMC是以女性为多发群体疾病，患者对美容要求较高，但传统手术创伤大，并发症风险高，术后瘢痕明显，影响整体美观[16]。当前，微波热消融技术发展迅速，为微小甲状腺癌患者提供了另一种选择[17]。本研究对MWA与TOS治疗PTMC的疗效对比研究进行了Meta分析，纳入10篇文献。与TOS组相比，MWA组手术时间短、术中出血量少、平均住院天数少，差别均有统计学意义，说明MWA组患者手术过程短、创伤小、恢复快、术后并发症发生率低。TOS组患者术后甲状腺激素中TSH水平显著高于MWA组，这是由于外科手术常常会将患者多数甲状腺组织切除，或将全部甲状腺切除，从而导致术后甲状腺激素出现紊乱，而微波消融仅会导致甲状腺部分组织受到损伤；TOS组患者术后FT3和FT4明显低于MWA组，常为甲减表现，患者已丧失自然内源性甲状腺功能，需术后长时间服用甲状腺激素替代药物以维持甲状腺功能正常。MWA通过液体隔离带保护和超声实时检测来减少微波消融对周围其他组织的损伤，从而减少了出现术后并发症的发生率。CRP、TNF-α、IL-6是反应人体机体氧化损伤的敏感指标。Meta分析显示术后3 d，MWA组患者CRP、TNF-α、IL-6水平远远低于TOS组的高表达，差异有统计学意义。此表明MWA所产生的机体应激反应恢复较快，好于TOS。同时本研究显示，术后 3、6、9、12、24、32个月 MWA 组甲状腺结节体积较术前逐步缩小，甲状腺结节缩小率逐步升高，表明MWA对PTMC有较好的疗效。

在纳入的文献中，Li等[6]报道了MWA组2例（2/168）术后癌复发，5例（5/168）术后淋巴结转移；开放手术组1例（1/143）术后癌复发，5例（5/143）术后淋巴结转移。周辉生[8]等报道为两组在36个月后随访均未观察到复发或淋巴结转移病例。姚礼等[9]报道在术后12个月时两组均无结节复发、颈部淋巴结转移情况发生，治疗有效率均为100%。陈杭军等[11]报道两组患者术后1、3、6、12、24个月复查均未发现新发病灶及颈部淋巴结转移，治疗有效率均为100%，其中微波消融组19例患者随访时间超过24个月，未发现新发病灶及颈部淋巴结转移，术后6、12、24个月复查时分别有8、10、11例患者消融灶完全吸收。霍齐民[12]等报道两组6个月内复发率分别为0%和1%，差异无统计学差异（P＞0.05）。马芳花[13]等报道两组术后6个月超声随访均未见复发及淋巴结转移。Xu、王宇、龚海[7,10,14]未记录术后局部复发或淋巴结转移情况。本研究结果显示，两种手术方式术后复发或淋巴结转移的发生率比较无统计学意义。这与其他研究MWA治疗PTMC相似，有大型研究如TENG等[18]报道了185例PTMC，平均随访（20.7±8.8）个月无复发及淋巴结转移。这些研究数据表明，MWA治疗PTMC患者术后复发及淋巴结转移发生率低，一是因为肿瘤结节直径较小，通常MWA能直接灭活；二是推测由热消融激活的抗肿瘤免疫反应所致[19]。

MWA治疗甲状腺癌目前属于超适应症，各研究也处于探索范围中，MWA的远期复发率和术后癌转移情况还有待观察。虽然Meta分析结果显示MWA相对于TOS治疗甲状腺微小乳头状癌有较高的临床应用价值，但是纳入分析的10项研究均为近3年研究，其远期效果还有待于观察。热消融技术治疗原发性甲状腺肿瘤发生癌灶残留和淋巴结转移灶遗留风险较高，尚不能作为初治可手术原发性甲状腺癌的常规治疗手段[18]，对于PTMC的治疗不能全部追求微创化[19]。随着甲状腺癌认知加深，未来有希望筛选出甲状腺微小乳头状癌中生物学行为惰性的作为消融适应证，进行有把握的消融，另外如大宗的病例研究证实，甲状腺微小乳头状癌无需一期处理中央区淋巴结，今后消融作为微小癌的局部处理措施的地位将进一步提高。