支气管肺发育不良早产儿血清炎性标志物水平及临床意义

刘盼盼，宋 红，宋焕清，冯晓霞，周 川

郑州大学第二附属医院新生儿重症监护病房,河南450000

近年来，随着新生儿重症监护技术不断发展及围生期保健水平不断提高，早产儿存活率逐步提高[1‐2]，与此同时支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia,BPD）发病率呈增长趋势[3]。BPD 作为早产儿救治中的常见并发症之一，严重威胁患儿生命及后期生活质量，且其发病机制尚不明确[4‐5]。有研究认为炎症反应在BPD 肺损伤过程中发挥着重要作用[6]，早期预防和及时诊治是降低发病率和改善预后的关键。本研究对64 例BPD 患儿和112 例同期非BPD 早产儿临床资料进行统计分析，通过分析BPD 发生的危险因素，并比较白细胞介素6（IL‐6）、白细胞介素8（IL‐8）、降钙素原（PCT）水平差异[7]，探讨各因子在BPD 发病中的作用，以期为早产儿BPD 早期防治提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2017 年9 月—2019 年10 月郑州大学第二附属医院新生儿重症监护病房（NICU）收治的176 例早产儿作为研究对象。纳入标准：①出生后2 h 内入院；②住院时间≥28 d；③胎龄<30 周。排除标准：①患有严重先天性畸形或染色体疾病；②母亲患有自身免疫性、血液系统、遗传代谢性等疾病；③入院28 d 内转院或死亡。按照BPD 诊断标准，即出生后任何氧依赖（吸氧浓度>21%）超过28 d[8]，将入选早产儿分为BPD 组（64 例）和非BPD 组（112 例）。其中，BPD组又根据美国国家儿童和人类发展研究所（NICHD）发表的标准，将出院时不吸氧的早产儿分为轻度BPD组（26 例），将出院时吸入氧浓度<30%的早产儿分为中度BPD 组（25 例），将出院时吸入氧浓度≥30%或需要持续正压通气（CPAP）及机械通气的早产儿分为重度BPD 组（13 例）。

1.2 资料收集 ①早产儿资料：包括胎龄、出生体重、输血次数>3 次、机械通气时间、CPAP 时间、总吸氧时间、住院时间以及是否合并肺炎、窒息、动脉导管未闭（PDA）、贫血。②早产儿母亲资料：母亲是否存在绒毛膜羊膜炎（CAM）。

1.3 评价指标 统计早产儿出生时、出生14 d、出生28 d 血清IL‐6、IL‐8、PCT 水平。

1.4 统计学方法 运用SPSS 19.0 软件对数据进行处理分析。正态分布的定量资料以均数±标准差（±s）表示，组间和组内比较采用t 检验或方差分析，非正态分布的定量资料以中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以频数及百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 早产儿一般资料 非BPD 组早产儿112 例，BPD 组早产儿64 例，BPD 组早产儿中，轻度BPD 组早产 儿26 例，中 度BPD 组 早 产 儿25 例，重 度BPD 组 早产儿13 例。BPD 组早产儿胎龄、出生体重低于非BPD 组早产儿，且非BPD 组早产儿、轻度BPD 组早产儿、中度BPD 组早产儿、重度BPD 组早产儿4 组比较，胎龄较小、体重较轻时，BPD 程度较重（P<0.05）；BPD 组早产儿合并肺炎、窒息、贫血、PDA 的发生率高于非BPD 组早产儿，且4 组早产儿比较，合并症发生率较高时，BPD 程度较重（P<0.05）；BPD 组早产儿输血次数>3 次的发生率高于非BPD 组早产儿，且4 组早产儿比较，差异有统计学意义（P<0.05）；BPD 组早产儿的机械通气时间、CPAP 时间、总吸氧时间、住院时间均长于非BPD 组早产儿，且4 组早产儿比较，BPD 病情较重时，其时间较长（P<0.05）；BPD 组早产儿母亲合并CAM 的发生率高于非BPD 组早产儿，且4 组早产儿比较，母亲合并CAM 发生率较高时，早产儿BPD 程度较重（P<0.05），见表1。

表1 BPD 组与非BPD 组早产儿一般资料比较

2.2 早产儿血清IL‐6、IL‐8、PCT 水平比较 本研究中从出生时到出生28 d，早产儿血清IL‐6 水平整体呈下降趋势；出生时，BPD 组早产儿血清IL‐6 水平高于非BPD 组早产儿，非BPD 组早产儿、轻度BPD 组早产儿、中度BPD 组早产儿、重度BPD 组早产儿4 组比较，差异有统计学意义，且BPD 程度较重时，IL‐6 水平较高（P<0.05），见表2。从出生时到出生28 d，早产儿血清IL‐8 水平整体呈下降趋势，出生时、出生14 d、出生28 d，BPD 组早产儿血清IL‐8 水平高于非BPD 组早产儿，且4 组早产儿比较，BPD 程度较重时，IL‐8 水平较高（P<0.05），见表3。从出生时到出生28 d，早产儿血清PCT 水平整体呈下降趋势，出生时、出生28 d，BPD组早产儿血清PCT 水平高于非BPD 组早产儿，且4 组早产儿比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

表2 BPD 组与非BPD 组早产儿不同时间点血清IL‐6 比较（±s） 单位：pg/mL

表2 BPD 组与非BPD 组早产儿不同时间点血清IL‐6 比较（±s） 单位：pg/mL

组别非BPD 组轻度BPD 组中度BPD 组重度BPD 组F 值P例数112 26 25 13出生时27.45±37.53 112.40±116.54 215.35±213.40 310.59±301.19 29.908<0.001出生14 d 13.31±21.02 14.59±13.39 17.27±16.47 25.84±17.10 1.753 0.158出生28 d 6.53±5.48 7.22±6.34 9.20±9.88 10.92±8.09 2.430 0.067 F 值20.176 18.732 21.382 11.272 P<0.001<0.001<0.001<0.001

表3 BPD 组与非BPD 组早产儿不同时间点血清IL‐8 比较（±s） 单位：ng/L

表3 BPD 组与非BPD 组早产儿不同时间点血清IL‐8 比较（±s） 单位：ng/L

组别非BPD 组轻度BPD 组中度BPD 组重度BPD 组F 值P例数112 26 25 13出生时175.99±54.24 346.62±121.61 632.44±291.20 921.08±250.48 148.899<0.001出生14 d 161.22±45.87 323.54±94.36 491.88±243.48 731.54±219.49 120.130<0.001出生28 d 141.25±27.82 280.92±103.67 333.80±120.12 494.92±137.47 123.428<0.001 F 值17.395 2.419 10.139 12.642 P<0.001 0.096<0.001<0.001

表4 BPD 组与非BPD 组早产儿不同时间点血清PCT 比较（±s） 单位：ng/mL

表4 BPD 组与非BPD 组早产儿不同时间点血清PCT 比较（±s） 单位：ng/mL

组别非BPD 组轻度BPD 组中度BPD 组重度BPD 组F 值P例数112 26 25 13出生时0.33±0.29 1.13±0.51 1.28±0.87 1.32±0.98 40.039<0.001出生14 d 0.26±0.23 0.22±0.09 0.35±0.25 0.38±0.25 2.582 0.055出生28 d 0.22±0.13 0.22±0.05 0.29±0.09 0.30±0.08 4.321 0.006 F 值6.151 73.950 26.629 11.217 P 0.002<0.001<0.001<0.001

3 讨论

BPD 是早产儿呼吸系统的严重疾病，严重影响早产儿生命质量。目前，BPD 的发病机制尚不明确，已有研究表明，BPD 可能与患儿出生前、出生时、出生后等多重不利因素造成的肺损伤有关[9]；也有研究显示，患儿诊治中过长的机械通气时间以及合并新生儿肺炎会导致BPD 发生[10]。本研究对BPD 发生、发展的高危因素进行探讨，发现母亲合并CAM 及早产儿合并肺炎可能是BPD 发生的危险因素，母亲宫内感染及新生儿炎症会诱发炎性风暴，引起炎性因子、趋化因子、糖蛋白等多种因子的相互作用，产生持续的炎症免疫反应，造成肺组织损伤。除此之外，机械通气时间和BPD 的发生有着密不可分的联系，长期机械通气治疗（高浓度氧）会直接造成早产儿肺细胞膜损伤[11]。另外，与非BPD 组早产儿相比，BPD 组早产儿PDA 发生率较高，且PDA 发病率较高，BPD 程度较重，可能是由于PDA 引起血流动力学改变，从而增加肺部血流量和肺部血管静水压，造成肺部充血水肿，长期左向右分流加重肺血管损伤及炎症反应[12]。BPD 组早产儿贫血发病率高于非BPD 组早产儿，且程度较重，发病率较高，原因可能为贫血引起血液携氧能力下降，运输到肺组织的氧气不足，引起一系列呼吸系统症状，导致机械通气时间延长及炎症反应加重[13‐14]进而影响BPD 的发生。

在BPD 发病过程中，炎性反应起着极为重要的作用[15]。IL‐6、IL‐8 是肺部炎症的非特异性因子，其充分参与了肺部炎症病变[16]。本研究中，BPD 组早产儿出生时血清IL‐6 水平较非BPD 组早产儿高，且4 组早产儿比较，差异有统计学意义（P<0.05），这与Ambalavanan 等[17]对1 000 多例极低出生体重儿外周血中炎症因子的检测结果及Köksal 等[18]对100 余例胎龄小于32 周的极低出生体重儿出生后外周血中炎症因子的检测结果一致。出生后14 d 和出生后28 d，BPD 组早产儿血清IL‐6 水平高于非BPD 组早产儿，4组比较差异无统计学意义（P>0.05）。其原因可能是IL‐6 是由单核细胞、T 淋巴细胞分泌的一种促炎性因子，可激活中性粒细胞释放氧自由基和蛋白酶，损伤肺毛细血管细胞，通常在炎症反应发生后几小时内达到峰值[19‐20]。

同时，本研究中BPD 组早产儿出生时、出生14 d、出生28 d 的血清IL‐8 水平均高于非BPD 组，且非BPD 组早产儿、轻度BPD 组早产儿、中度BPD 组早产儿、重度BPD 组早产儿4 组比较，差异有统计学意义（P<0.05），提示血清IL‐8 水平在预测BPD 发生方面有一定作用，与王刚[21]对86 例BPD 患儿IL‐8 水平变化的研究结果一致。此外，轻度、中度、重度BPD 早产儿出生时血清IL‐8水平整体呈下降趋势，原因可能是IL‐8作为一种趋化因子，是广泛参与肺部损伤的促炎介质，在出生短时间内达峰值，且维持时间较长[19,22]，但随着住院时间延长，早产儿肺部损伤修复，血清IL‐8 水平逐渐下降。本研究说明BPD 的发生与出生时、出生14 d、出生28 d 的血清IL‐8 水平均相关，BPD 程度较重，IL‐8 水平较高。因此，应做好早产儿血清IL‐6 的早期监测及IL‐8 的连续监测，以对疾病的发生与否及严重程度做出更好的判断。

炎性介质的释放能够造成肺部毛细血管损伤[23‐25]，增 加BPD 发 病 率。PCT 作 为 炎 性 介 质 的 生 物标志物，其水平高低反映着机体损害程度[26‐27]。本研究结果显示：BPD 组早产儿出生时、出生28 d 血清PCT 水平均较非BPD 组早产儿高，且非BPD 组早产儿、轻度BPD 组早产儿、中度BPD 组早产儿、重度BPD 组早产儿4 组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。这可能是由于BPD 早产儿肺部毛细血管受到损害造成PCT 水平升高，说明早产儿血清PCT 水平升高对BPD 的发生有警示作用。此外，轻度、中度、重度BPD 早产儿血清PCT 水平在出生时为最高，原因可能为PCT 作为反映机体内微生物感染的一种糖蛋白，当肺部遭受细菌感染后半天内就能达到高峰，具有较高的特异性[20]。早产儿血清PCT 水平提示炎症反应程度，也可以为BPD 的早期预防提供一定参考，因此，建议加强早产儿血清PCT 连续监测，关注PCT 指标变化，做好BPD 早期预防工作。

总之，早产儿血清中IL‐6、IL‐8、PCT 水平对BPD的发生有一定早期预测作用，因此，加强对早产儿血清IL‐6 水平的早期监测和血清IL‐8 水平、PCT 水平的连续监测对BPD 的早期防治有一定临床价值。