预测肿瘤患者PICC相关性上肢静脉血栓风险诺谟图模型的外部验证

杨方英，吴红娟，华荣誉，傅林娟，江子芳，应 丽，陈丽羽，刘丽华

浙江省肿瘤医院，浙江杭州 310022

经外周静脉置入中心静脉导管(peripherally inserted central catheter，PICC)相关性血栓是指PICC置管后，由于穿刺或导管直接损伤血管内膜以及患者自身状态等多因素作用使PICC所在的血管内壁及导管附壁形成血凝块的过程[1]。文献报道，肿瘤患者PICC相关性上肢静脉血栓(upper extremity deep vein thrombosis,UEDVT)发生率为1.4%～5.6%[2-3]，不仅增加肿瘤患者痛苦，延长治疗时间，提高患者的治疗费用，严重者可能导致肺栓塞。而目前针对肿瘤患者PICC相关性UEDVT风险的特异性预测模型甚少[4-5]。为了降低UEDVT的发生率，前期本研究自制预测肿瘤患者PICC相关性UEDVT风险诺谟图模型，显示性别、血栓史、PICC置管史、高脂血症、导管材料、D-二聚体、Barthel指数是肿瘤患者PICC后发生UEDVT的预测因素。而一个有效的预测模型，需要经过多个不同样本的验证，也只有通过不同人群资料的独立外部验证才能真正了解该预测模型的应用价值。基于上述因素，本研究前瞻性收集了浙江省肿瘤医院790例肿瘤患者行PICC的临床资料，对该模型进行外部验证，评估其临床价值，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象

本研究经浙江省肿瘤医院伦理委员会批准(批准文号：SGSRMYY-2015-11-014)，患者签署知情同意书。纳入标准：经病理明确诊断为恶性肿瘤；符合PICC置管适应证，如缺乏血管通道或倾向的患者，应用刺激性药物、输注高渗性或黏稠度较高的液体、需反复输血或血制品、采血的患者，需长期输液治疗的患者；年龄≥18周岁；患者愿意接受B超检查随访。排除标准：置管前及置管后预防性使用抗凝药物，有长期服用阿司匹林等抗血小板聚集药物史，血液疾病。脱落标准：中途因各种原因退出研究。采取便利抽样方法，选择2018年6月至2019年5月在医院进行PICC置管的790例患者作为研究对象，研究期间未发生脱落病例。

1.2 方法

1.2.1工具

1.2.1.1 肿瘤患者PICC置管一般情况登记表

该表包括患者的基本资料和临床资料。患者基本资料：姓名、性别、年龄、体质指数(BMI)。临床资料：原发肿瘤诊断、临床分期(TNM)、Barthel指数、血型、置管前1个月手术史(手术时间>1 h)、血栓史、置管前1个月刺激性药物输注史、高血压史、糖尿病史、高脂血症、吸烟史、饮酒史、中心静脉置管史、PICC置管史、导管/静脉直径比例(C/V)、导管材料、穿刺静脉、置管前1周内实验室检验指标值(血小板、甘油三脂、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、纤维蛋白原含量、D-二聚体)。

1.2.1.2 预测肿瘤患者PICC相关性UEDVT风险诺谟图模型

基于前期大样本量数据(6 332例PICC置管肿瘤患者)，通过单因素与多因素Logistic回归分析，筛选出独立预测指标，全部纳入用于构建预测肿瘤患者PICC相关性UEDVT风险诺谟图模型。通过自身内部验证时，诺谟图的受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)为0.764，95%CI为0.767～0.802；预测因素包括性别、血栓史、PICC置管史、高脂血症、导管材料、D-二聚体、Barthel指数。在该诺谟图中，分数表示每个预测因素在不同取值下所对应的单项分数,所有预测因素取值后对应的单项分数加起来得到一个总分，每例患者所得总分对应的PICC相关性UEDVT预测风险即可读出。模型风险总分区间为0～457分，风险率为0.05～0.45，随着分值的升高，肿瘤患者PICC相关性UEDVT风险率增高。预测肿瘤患者PICC相关性UEDVT风险诺谟图模型见图1。

图1 预测肿瘤患者PICC相关性UEDVT风险诺谟图模型

1.2.1.3 血栓诊断标准

患者出现带管肢体肿胀、青紫，血D-二聚体增高，并经B超检查证实血栓形成。

1.2.2资料收集方法

采用肿瘤患者PICC置管一般情况登记表收集入组患者相关资料，并采用诺谟图模型预测肿瘤患者PICC相关性UEDVT风险；并对置管后患者进行跟踪观察，分别于置管结束时，置管后1周、2周、1个月、3个月、6个月、9个月，拔管时经B超检查筛选判断是否有UEDVT，并进行记录。

1.3 模型验证

利用ROC曲线及AUC量化诺谟图模型预测准确率。采用决策曲线分析(DCA)评估该模型的临床应用价值。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 诺谟图模型预测UEDVT风险的准确度

采用预测肿瘤患者PICC相关性UEDVT风险诺谟图模型对790例患者进行评估，不同评估工具所判断UEDVT发生情况见表1，诺谟图模型预测的准确度为(41+462)/790×100%=63.67%。

表1 不同评估工具判断UEDVT发生情况(n=790) 例

2.2 两组患者一般资料比较

790例患者按照诺谟图模型预测分为UEDVT组301例和非UEDVT组489例，UEDVT组年龄(56.33±10.75)岁、BMI(22.81±3.44)，非UEDVT组年龄(54.52±11.00)岁、BMI(22.56±3.70)，两组年龄比较t=-2.265、P=0.024，BMI比较t=-0.972、P=0.331，两组其他一般资料比较见表2。

表2 两组患者一般资料比较(n=790) 例(%)

表2(续)

2.3 预测肿瘤患者PICC相关性UEDVT风险诺谟图模型的评价

诺谟图模型预测790例肿瘤患者PICC相关性UEDVT风险的AUC为0.645，95%CI为0.573～0.717，显示模型具有一定的预测准确度，见图2。该DCA显示诺谟图模型曲线在0.1～0.3的阈值概率(high risk threshold)区间高于两条极端曲线，“全不干预”表示对所有患者均不进行血栓预防干预治疗，净获益(net benefit)为0，“全都干预”表示对所有患者均进行血栓预防干预治疗，净获益是斜率为负值的反斜线，表明该模型具有一定的临床获益，见图3。

图2 诺谟图预测肿瘤患者PICC相关性UEDVT风险的ROC曲线

图3 诺谟图预测肿瘤患者PICC相关性UEDVT风险的DCA图

3 讨论

3.1 预测肿瘤患者PICC相关性UEDVT风险诺谟图模型具有一定的准确性

肿瘤患者属于静脉血栓发生的高危人群，在肺癌中PICC相关性UEDVT发生率为5.2%[2]，鼻咽癌中为5.6%[6]，乳腺癌为1.4%[3]。尽管现已有相关研究建立患者PICC相关性UEDVT风险预测模型[4-5,7]，但迄今为止，可用于临床实际工作中对肿瘤患者PICC相关性UEDVT风险进行预测的个体化模型相对较少。目前，临床实践中主要应用Autar量表和Caprini量表进行UEDVT风险评估[8-9],但敏感性和特异性不高且并不是针对肿瘤患者的特异性量表。近年来，随着PICC置管专业团队的建立以及置管技术的成熟，置管因素所造成的肿瘤患者PICC相关性UEDVT风险逐渐降低，同时置管因素是可控的。本研究前期建立的肿瘤患者PICC相关性UEDVT风险预测模型——诺谟图模型，主要针对肿瘤患者置管前的因素即本身因素对PICC相关性UEDVT风险的影响，该诺谟图模型预测因素包括性别、血栓史、PICC置管史、高脂血症、导管材料、D-二聚体、Barthel指数，其AUC为0.764，95%CI为0.767～0.802。本研究外部验证时，AUC为0.645，95%CI为0.573～0.717，较内部验证时低，但仍具有一定的准确性，在实际应用中预测能力尚可。同时，经本研究验证，诺谟图模型预测的准确度为63.67%，相对较高，且一般资料比较中，上述大部分预测因素有统计学意义。综上说明该模型具有一定的准确性，但仍需进一步研究，选择更加灵敏的指标预测肿瘤患者PICC相关性UEDVT风险。

3.2 诺谟图模型的临床效益

既往多数研究只关注模型的准确性，利用ROC曲线下AUC评判模型的优劣，却没有关注预测模型实施干预后的患者获益情况。在临床实践中，针对PICC置管患者B超筛查的频率及间隔时间，和是否采取预防性使用抗凝药等措施仍然是一个具有争议的问题，如何避免过度诊断与治疗，达到与患者临床获益之间的平衡，是值得考虑的问题。基于此，本研究在回归预测分析的基础上引入损失函数，即DCA。DCA是用来预测临床结局变量的模型，兼顾了临床的可用性及效益[10-11]。DCA评估该预测模型，可权衡患者在不同的血栓发生率情况下可能得到或损失的临床效益(如健康、经济等)，以便协助医护人员在临床实践中做出科学的决策。本研究是单模型，在DCA中判定模型好坏的标准是：在两条极端曲线(全都干预和全不干预)右上方的区域为最优，本研究结果显示，在0.1～0.3的阈值概率区间，模型曲线高于两条极端曲线，表明在此阈值概率区间利用该模型预测肿瘤患者PICC相关性UEDVT风险并决定是否采取相应干预措施都具有应用价值，均可以提高医护人员决策的科学性，患者均有获益。具体采取方法可以为：对所有患者均设定某一阈值概率(如0.1～0.3)，模型预测值在此概率区间则进行相应的血栓预防措施，<0.1以及>0.3均不进行；或者根据与患者的交流确定个性化的阈值，再与模型预测值进行比较，预测值大于阈值则进行血栓预防措施，反之则不进行，无论采取何种决策方法，在0.1～0.3的阈值概率区间利用该模型都可以提高决策的科学性。

3.3 诺谟图模型的临床应用前景

本研究中的诺谟图模型，有一定程度的预测准确度，但仍然需要通过加入新的相关变量或者前瞻性的队列研究及更多的数据统计方法来对诺谟图模型的预测准确度进行完善。但利用该诺谟图模型预测肿瘤患者PICC相关性UEDVT风险具有一定的临床获益，可以为医护人员或患者提供参考。