EB病毒感染致不典型嗜血细胞综合征1例

吴迁

【摘要】嗜血细胞综合征是多脏器高炎症性反应合并良性组织细胞增生、活化伴随噬血细胞现象的一类综合征，其病因病机尚不明确，此病为罕见病，以儿童为主，年龄越小，临床表现差异越大，病情进展迅速，由于诊断标准的复杂性和与其他炎症性疾病的相似性，诊断经常被延迟，本文报道儿童EB病毒感染相关的不典型嗜血细胞综合征1例，以此加深临床医师对儿童嗜血细胞综合征的理解与认识。

【关键词】不典型嗜血细胞综合征;EB病毒;发热

1、病例资料

患儿男，7岁4月，因“持续发热6天”于2021年2月16日入院，既往无特殊疾病史.查体：T37.2℃，R22次/分（规则），P108次/分（规则），BP102/59mmHg，神清，颈部可触及肿大淋巴结，咽部充血，扁桃体Ⅱ°肿大，无脓性分泌物，余查体未见异常.辅检：2月15我院门诊血液分析：白细胞 7.54*10^9/L，L，中性 61%，淋巴 32.2%，余无异常.CRP 8mg/L.胸片：两肺纹理增强.

检验类：2月17日脑脊液常规：白细胞 2.61*106/L，单核为主，蛋白 0.74g/L，余正常.3月2日-4日血胆红素、谷丙转氨酶、乳酸脱氢酶、肌酸激酶同工酶-MB、乳酸脱氢酶同工酶-1有过短暂性升高，后正常;EB病毒IgG阳性，血EB病毒核酸检测2.94E+03后复查病毒核酸检测<4.00E+02.2月26日 脑脊液常规分析：白细胞计19*106/L，单核为主，余正常.3月9日脑脊液常规：白细胞计数 7*106/L，余正常;類风湿因子：17.7IU/ml;抗核抗体全套提示抗SSA阳性;抗心磷脂抗体提示IgM抗体阳性，IgG 13.7GPLU/ml;脑脊液DNA病原高通量测序人类疱疹病毒4型（EBV）序列数3，人类疱疹病毒7型序列数1，余未检出.噬血细胞相关基因结果示RAG1基因Exon2上存在错义突变c.486T>A（p.Asp162Glu）（杂合，变异频率51.9%）和LYST基因Exon46上存在错义突变c.10550A>G（p.Tyr3517Cys）（杂合，变异频率32.85%）抗甲状腺过氧化物酶193.6U/mL;抗甲状腺球蛋白抗体101.7IU/ml;可溶性CD25 6319U/ml.NK细胞活动3.3%、绝对值12个/ul.

检查类：2月17日心电图、心、肝脾彩超正常;双侧颈部、腋窝、腹股沟多枚淋巴结肿大;头颅ct平扫：双侧侧脑室稍大，透明隔囊肿;胸/肺部CT平扫：双肺纹理增强.2月23日颅脑MRI平扫+增强+DWI：透明隔间腔存在，宽径约10mm;腹盆CT平扫+增强：胆囊窝积液，盆腔积液.3月4日颈部CT平扫+增强：双颌下及颈部淋巴结肿大（颌下为主）、部分坏死.3月10日腹膜后、肝肾彩超正常.双侧颈部、腋窝及双侧腹股沟可见数枚淋巴结，内部回声尚可，血流较丰富.

入院先后予头孢孟多、头孢他啶、头孢美唑、去甲万古霉素、阿昔洛韦、更昔洛韦甘露醇、美罗培南、万古霉素、地塞米松、丙种球蛋白、新鲜冰冻血浆、还原型谷胱甘肽、肌苷护肝治疗二十余天，患儿仍反复发热复查CD25等指标后家长要求转院进一步治疗.

2、讨论

嗜血细胞综合征（hemophagocyticsyndrome，HPS）是一种常见的临床危重症，其特征是无限制地激活细胞毒性T淋巴细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞，导致高细胞活性血症和免疫介导的多器官系统损伤.临床和实验室表现包括发热、脾肿大、神经功能障碍、凝血功能障碍、肝功能障碍、血细胞减少、高甘油三酯血症、高铁蛋白血症、和NK细胞活性下降.嗜血细胞综合征分为原发性的和继发性2类，原发性是一种常染色体隐性遗传疾病，婴儿期和幼儿期发病率最高，它由潜在的基因突变驱动，该突变消除细胞毒性T细胞和NK细胞正常功能所需的关键蛋白质，使得NK细胞及T淋巴细胞相互作用，产生大量炎性介质，进而导致临床症状的发生，继发性主要由感染、恶性肿瘤或自身免疫刺激导致.现认为Epstein-Barrvirus（EBV）是原发性和继发性HPS最常见的感染触发器.EBV通常感染B淋巴细胞，可通过感染CD8+细胞毒性T淋巴细胞导致EBV相关HPS，EBV-HPS约占感染相关HPS的70%.根据HLH-2004诊断标准：1、发热;2、肝脾大;3、血细胞减少>2系，血红蛋白<9g/dL，血小板<100×109/L，中性粒细胞<1×109/L;4、甘油三酯 ≥265mg/dL或纤维蛋白原≤150mg/dL;5、骨髓、脾脏或淋巴结内的噬血现象，无恶性肿瘤;6、NK细胞活性低或缺乏;7、铁蛋白≥500μg/L;8、sCD25（sIL2Rα）≥2，400U/ml;上述8条中符合5条以上需强烈怀疑嗜血细胞综合征;HPS临床表现多样化，诊断标准缺乏特异性，早期诊断存在较大困难，在该例病例中，患儿发热时间长，早期完善大量检查，病程长达二余天均未找到病因，最后完善sCD25（sIL2Rα）等检查提示可溶性CD25 6319U/ml，NK细胞活动3.3%，符合HLH-2004诊断标准才最终诊断为嗜血细胞综合征;由于该病例中患儿父母不是近亲婚配，家族无遗传代谢病及免疫缺陷病史，暂不考虑原发性嗜血细胞综合征可能;患儿入院时查血EB病毒IgG抗体阳性，病毒核酸高，考虑EB病毒感染所引起的嗜血细胞综合征.在人体，EB病毒感染的B细胞成为T淋巴细胞的靶点，EB病毒感染随着T细胞攻击消退.然而，细胞毒性通路受损的患者不能控制EBV感染，因此会导致嗜血细胞综合征.EBV-HLH可以在没有明显的潜在免疫疾病（特发性）的个体中发展EBV-HLH.在这些情况下，EBv感染的细胞主要是CD8阳性的T细胞，即T淋巴细胞自己.这些细胞表达CD5下调，表达人白细胞抗原（HLA）-DR上调，克隆增值特异性T细胞受体Vβ.EBv感染的T细胞不表达高免疫原性蛋白;相反，它们在其表面表达潜伏膜蛋白1（潜伏期II）.这有助于EBv感染的T淋巴细胞逃避其他T淋巴细胞的攻击.EBv感染的T淋巴细胞也通过LMP1-nuclearfactorkappaB（NF-κB）信号通路产生炎症因子，并无限增殖.特发性EBV-HLH的发病机制尚不清楚，可能与细胞因子相关基因的多态性与易感性有关.我国学者对成人嗜血细胞综合征的回顾性分析中发现：发热发生率为100%，脾肿大的发生率高达70%，其次为皮疹、肝肿大、黄疸等.发热、血细胞减少、肝功能损伤是HPS的主要典型临床表现，而在我们的病例中患儿多次复查彩超及血常规并未发现肝脾无肿大、血细胞三系减少等表现.该患儿并不完全典型，故考虑不典型EBV-HPS，该患儿以发热起病，多次完善检查并不符合HPS诊断标准，临床上应该提高对本病的认识，当临床医生遇到对抗生素难以治疗的持续高烧患者时，HPS应该是最可疑的疾病之一，对持续反复发热、淋巴结肿大、血EB病毒抗体阳性，以及对初查骨髓涂片阴性者应积极多次、多部位复查，反复参照HPS的详细诊治指南，以期尽早明确诊断、治疗.

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