艾滋病患者的结核病诊治需与时俱进

孙建军，刘莉，卢洪洲

上海市公共卫生临床中心感染与免疫科,上海 201508

结核病和艾滋病都是全球范围内位居前列的健康“杀手”。在临床工作中，艾滋病合并结核病往往对患者造成“一加一大于二”的不良结局，严重危害人民群众身体健康和生命安全。近年来，随着对艾滋病合并结核病的研究不断深入，国际上在抗病毒治疗、结核病诊断技术、耐药结核治疗方案等方面均取得了重大进展。在国内，得益于国家传染病重大科技专项等科技计划的支持，我国在艾滋病合并结核病患者的抗病毒治疗时机、抗结核治疗方案和疗程等方面也取得了新的认识。如何借鉴国内外最新的研究成果推动我国艾滋病合并结核病防治策略的优化，如何快速地将这些研究成果应用于我国艾滋病合并结核病患者诊疗实际，需要全国艾滋病和结核病防治领域同道们的共同努力。因此，建立一个专业高效、联系紧密的艾滋病合并结核病诊治网络极其重要。基于这样的初衷，在中国性病艾滋病防治协会(以下简称中国性艾协会)的大力支持下，中国性艾协会HIV合并结核病专业委员会于2020年11月28日在上海成立。作为首个立足于艾滋病群体进行结核病防治的国家级专业委员会，其将充分发挥和整合优势资源，努力推动艾滋病合并结核病防治工作向前发展。

1 国内外艾滋病合并结核病流行概况

根据世界卫生组织发布的《2020年全球结核病报告》[1]，2019年全球结核病患者约1 000万，其中合并艾滋病病毒感染者占比为8.2%；同年中约有120万结核病死亡病例，其中艾滋病合并结核病患者20.8万。由此推算，艾滋病患者中结核病病死率是普通结核病患者的2.3倍。在我国，艾滋病患者中结核病患病情况及诊治现状同样严峻。2019年我国肺结核新发病例报告数居乙类传染病第二位；同年传染病报告死亡数中艾滋病和肺结核位居前两位。《HIV合并结核分枝杆菌感染诊治专家共识》[2]指出，中国大陆艾滋病患者中合并结核分枝杆菌感染的患病率为22.8%。在临床工作中，结核病不仅是促使艾滋病患者就诊的主要原因之一[3]，也是艾滋病不良预后的危险因素[4]。虽然目前针对艾滋病疫情防治的“早发现、早诊断、早治疗”“发现即治疗”等理念[5-7]深入人心，但就一线工作情形来看，仍有众多的艾滋病病毒感染者在进入艾滋病期才得以确诊[8]。

2 艾滋病患者中结核病诊治方面的现实困境

2.1快速诊断与精确诊断的不足 艾滋病患者合并结核病的诊断需要结合临床表现、辅助检查以及影像学结果来进行综合判断。但对于艾滋病患者，在临床上怀疑结核病且进一步诊断时需要注意患者的细胞免疫水平。目前发现，对于外周血CD4细胞计数大于200个/μL的艾滋病患者，合并结核病的临床表现与单纯结核病相似，病灶多在肺部。对于CD4细胞计数在200个/μL及以下者，尤其是CD4细胞计数小于50个/μL的艾滋病患者，结核病的临床表现往往不典型，主要以肺外结核为首发表现。同时，随着艾滋病患者免疫缺陷程度的加深，基于淋巴细胞干扰素释放以诊断结核感染的技术，如结核菌感染T细胞斑点实验(TSPOT)，其敏感性低于非艾滋病人群[9]，且TSPOT并不能区分既往感染和现症感染；基于结核分枝杆菌核酸扩增的方法(如GeneXpert)，虽然能将病变部位结核分枝杆菌的检出灵敏度提升至与结核病原培养相当的水平，但依然存在假阴性可能。可见，在艾滋病患者中准确、快速地诊断结核病始终面临困难和挑战。此外，艾滋病患者由于免疫缺陷而容易发生诸多机会性感染，且非结核分枝杆菌感染引起的临床表现与结核病难以鉴别，但非结核分枝杆菌又很容易通过涂片抗酸杆菌检测找出，进而易被误判为结核分枝杆菌而予以经典四联用药，然而实际疗效却有限。笔者所在课题组的回顾性研究[10]发现，已有痰涂片检出抗酸杆菌的艾滋病患者，经过病原培养后发现，有高达46.2%的患者被鉴定为非结核分枝杆菌感染。

2.2临床治疗与用药方案的难题 在结核病确诊后，临床中关于抗结核用药与抗病毒用药的先后次序、间隔时间以及抗结核用药方案的选择、免疫重建炎性综合征判断等方面均存在一定的困难。

在抗结核与抗病毒治疗的时间间隔问题上，艾滋病合并结核病患者的抗病毒及抗结核治疗均应尽快启动，但过早抗病毒治疗可能发生结核相关免疫重建炎性综合征，过晚启动抗病毒治疗可能会出现免疫缺陷得不到恢复甚至进一步加重而发生新的机会性感染。如何权衡这一问题，目前的临床队列研究尚无统一结论。原则上通常建议先进行抗结核治疗，此后一段时间再启动抗病毒治疗，以此减少不良反应继而提高疗效。就目前临床治疗经验来看，结核性脑膜炎中的艾滋病患者，启动抗反转录病毒治疗的最佳时间点仍存在争议，这也是今后需要继续探索的地方。

在抗结核用药方案的选择上，艾滋病患者合并结核病的治疗方案与单纯结核病患者相同，均为一线抗结核药物联用：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。由于抗结核用药尤其是利福霉素类药物的使用时间通常需要半年以上，而根据艾滋病诊疗相关规范，确诊艾滋病病毒感染后抗反转录病毒用药亦需要尽快开始，这就决定了抗艾滋病病毒用药与抗结核用药会在相当长时间内叠加使用，药物间作用尤其在药物代谢环节的相互作用需要密切关注[11]。作为肝脏P450酶诱导剂的利福霉素是抗结核治疗的关键药物，而在艾滋病抗病毒用药中，诸如非核苷类反转录酶抑制剂依非韦伦、蛋白酶抑制剂洛匹那韦利托那韦合剂以及整合酶抑制剂均通过肝脏P450酶途径代谢，因此上述药物在合并使用时需要注意避免药物相互作用进而降低药效。针对此种情况，目前对于接受国家免费治疗的艾滋病合并结核病患者可选用含有利福平的抗结核用药与以依非韦伦为基础的抗病毒用药，但临床应用显示关于依非韦伦原发耐药株感染的艾滋病患者比例在升高[12]。另外，在服用依非韦伦的患者中还出现药物性皮疹、入睡困难、情绪消沉或抑郁等情况进而无法耐受[13]，这时虽然可用含有利福布汀的抗结核方案联合以洛匹那韦利托那韦合剂为基础的抗病毒治疗用药，但使用利福布汀后相应的治疗费用也要增加不少。此外，对于艾滋病患者，同时合并结核、真菌感染的病例亦不在少数，在抗结核、抗真菌(伏立康唑、伊曲康唑等常见抗真菌药)以及抗反转录病毒的用药方案选择上，更是存在诸多需要斟酌的地方。

在艾滋病合并结核病患者的治疗中，还容易出现免疫重建炎性综合征，这是基于一系列临床表现的综合征，尚无可用于诊断的金标准。在临床实践中需要从患者是否合并存在新的机会性感染、抗结核治疗是否失败、是否为非结核分枝杆菌感染以及患者细胞免疫功能恢复情况等诸多维度综合考虑。因此，鉴于没有客观标准，在结核病相关的免疫重建炎性综合征诊断的判定以及后续用药上亦存在困难，需要慎之又慎。

3 展 望

面对艾滋病患者在结核病上的诊治困境，应探索和发展安全、有效、可靠且符合我国基本国情的治疗用药策略。在今后的工作中，中国性艾协会HIV合并结核病专业委员会将结合国内外最新研究成果，及时组织专家对第一版《HIV合并结核分枝杆菌感染诊治专家共识》进行修订更新，以便更加科学地服务临床诊疗和防治工作；深化同各地医疗卫生机构的交流与合作，在不断提高诊治水平的同时，探索并建立高水平的诊疗体系；加大从临床到基础的相关科研力度，争取获得高水平的科研成果，并实现有效的成果转化，不断提高我国应对艾滋病合并结核病防治工作的能力和水平。此外，为发挥协会的组织优势，本专业委员会还将通过扩大会员单位等方式，不断扩大医务人员的覆盖面，并充分借助学术交流、科普宣传等线上线下活动，持续提高诊疗水平，广泛普及防治知识，全面提升全民健康素养。