77例注射用复方三维B（Ⅱ）药品不良反应临床病例及文献分析

马志娜，于 倩，关丽英（吉林大学中日联谊医院药学部，吉林 长春 130033）

注射用复方三维B（Ⅱ）的成分为维生素B6、硝酸硫胺、维生素B12，用于周围神经损伤、多发性神经炎、三叉神经痛、坐骨神经痛；防治异烟肼中毒，妊娠、放射病、抗肿瘤药所致的呕吐，脂溢性皮炎、恶性贫血，营养性贫血等，也可作为B族维生素摄入障碍患者的营养补充剂。维生素B1说明书中要求肌内注射给药，而注射用复方三维B（Ⅱ）为维生素B6、硝酸硫胺、维生素B12的复方制剂，可肌内注射及静脉滴注。随着注射用复方三维B（Ⅱ）在临床的广泛应用，有关发生ADR的报道日益增多。本文通过调取我院使用注射用复方三维B（Ⅱ）致ADR的临床病例信息，以及国内外文献病例报道，探讨并分析其ADR临床发生特点，为临床安全合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料来源

调取我院2016年1月- 2020年12月在住院科室使用注射用复方三维B（Ⅱ）的患者，检索发生ADR上报至“医疗机构药品不良反应监测管理系统”的患者信息，其因果关系评价结果为“肯定”、“很可能”、“可能”。我院使用注射用复方三维B（Ⅱ）共计22 353例，发生ADR 45例，ADR发生率为0.20%。

1.2 文献资料来源

以中文“复方三维B”、“不良反应”、“病例”和英文“compound trivitamin B”、“adverse reaction”、“case report”作为关键词，检索PubMed、CNKI、万方和维普等数据库，检索时限从建库至2020年12月，同时通过手工检索参考文献列表等方式补充。阅读全文，去除重复病例、数据不详的临床分析、明确为两种药物混合滴注所致的ADR及综述性文献后，纳入9篇文献[1-9]，均为中文文献，共计32例病例报道。

1.3 分析及统计学方法

提取临床病例及文献报道病例ADR信息，包括性别、年龄、原患疾病、用法用量、ADR发生时间、累及系统/器官、临床表现、治疗及转归，利用Excel进行数据整理及分析。

2 结果

2.1 性别与年龄分布

77例ADR报告中，男性26例（33.77%），女性51例（66.23%），男女比例为1∶1.96。平均年龄为（51.50±19.47）岁，年龄最小2岁，最大88岁，详见表1。

表1 患者性别与年龄分布Tab 1 Distribution of gender and age in patients

2.2 原患疾病情况

77例ADR报告中，58例（75.32%）原患疾病符合药品说明书适应证，19例（24.68%）不符合说明书适应证。见表2。

表2 原患疾病情况分析Tab 2 Analysis of the original disease

2.3 药品用法用量

注射用复方三维B（Ⅱ）说明书推荐的用法用量为成人1～2支，qd，5%或10%葡萄糖注射液100～250 mL静脉滴注。75例（97.40%）按照说明书给药，2例（2.60%）文献报道病例中，1例单次用量为3支，1例用药频次为bid。77例均采用静脉滴注给药，其中9例以0.9%氯化钠注射液为溶媒，1例以复方氨基酸注射液为溶媒。

2.4 ADR发生时间

77例中发生ADR时间最短为用药后1 min，最长为用药后19 h，65例（84.42%）在用药后30 min内发生。见表3。

表3 ADR发生时间分布Tab 3 Distribution of occurrence time of ADR

2.5 ADR累及系统/器官及临床表现

ADR临床表现涉及系统/器官是全身性损害37例次，其次为皮肤及其附件损害28例次，循环系统27例次，呼吸系统24例次。2015年版该药药品说明书中不良反应主要为偶见头晕、乏力、恶心、呕吐、皮疹、瘙痒，肌注局部偶有硬包块，极个别可有过敏反应。依据说明书判断ADR发生类型为新的严重12例，严重3例，新的一般24例，一般38例。见表4。

表4 ADR累及系统/器官及临床表现Tab 4 Systems/organs involved in ADRs and clinical manifestations

2.6 ADR处理及转归

77例ADR中，停药未再使用74例，减慢滴速再次使用2例，停药后再次使用发生ADR 1例。12例停药未给予任何处理，64例采用对症处理后好转，1例症状缓解后转入心内科继续治疗。处理ADR的药品有糖皮质激素、抗组胺药、抗休克血管活性药物、解热镇痛药、质子泵抑制剂等。ADR关联性评价为“可能”35例（45.45%）、“很可能”40例（51.95%）、“肯定”2例（2.60%）。ADR转归为痊愈的有22例，其中30 min内为6例，30～60 min为9例，1 h以上7例；好转的有54例，其中30 min内为14例，30～60 min为10例，1 h以上17例，不详13例；未好转的有1例。

3 讨论

3.1 性别与年龄

纳入的77例中，女性多于男性，男女比例分别为1∶1.96。按照已有的文献报道及我院发生ADR病例统计，ADR发生率可能与患者性别有关，但需要更多的样本量予以验证。40～79岁为注射用复方三维B（Ⅱ）ADR的高发人群，其中50～59岁人群ADR发生率最高。发生严重ADR的病例年龄分布为3岁2例、30～39岁1例、40～49岁5例、50～59岁3例、60～69岁4例，其中6例来自脊柱外科、2例来自眼科，无肝肾功能减退或免疫力降低等基础性疾病。本次调查中发现，我院10岁以下儿童ADR发生率为8.89%，年龄最小为3岁；文献报道10岁以下儿童占6.25%，年龄最小为2岁。维生素B1用于周围神经炎、消化不良等辅助治疗。维生素B6用于防治异烟肼中毒，妊娠、放射病及抗癌所致的呕吐，脂溢性皮炎，新生儿维生素B6缺乏症等。维生素B12用于巨幼细胞性贫血，神经炎的辅助治疗。本次统计的6例儿童病例，临床诊断为咽峡炎、上呼吸道感染、胃肠炎，且无B族维生素缺乏。维生素B1、维生素B6注射液药品说明书记载其均未进行儿童用药的安全性考察。而注射用复方三维B（Ⅱ）说明书中儿童用药项下明确标明儿童酌情减量使用，笔者认为其安全性有待商榷。

3.2 ADR发生与转归

注射用复方三维B（Ⅱ）相关不良反应主要发生于用药后30 min内，ADR发生时间最长为用药后19 h，判定为速发型不良反应。皮肤过敏反应，我院临床病例16例次，10例次在用药后30 min内发生，6例次在用药后1～19 h发生；文献报道病例11例次，7例次在用药后30 min内发生，3例次在用药后2 h内发生，1例次在用药后5 h发生。寒战、发热，我院临床病例26例次，13例次在用药后10 min内发生，11例次在用药后30～60 min发生，2例次在用药1 h后发生；文献报道病例8例次，5例次在用药后10 min内发生，1例次在用药后30～60 min发生，2例次在用药1 h后发生。心悸、胸闷，我院临床病例11例次，8例次在用药后10 min内发生，2例次在用药后30 min发生，1例次在用药1 h后发生；文献报道病例9例次，7例次在用药后10 min内发生，1例次在用药后30 min发生，1例次在用药1 h后发生。可见，我院临床病例及文献报道ADR发生时间基本一致，主要集中在用药后30 min内。不良反应在停药30 min内转归的占25.97%，停药30～60 min转归的占24.67%，停药＞ 1 h转归的占31.17%。胸闷、气短、恶心、呕吐、发热、寒战等症状多于停药对症处理后24 h内消失，而个别病例皮疹的转归时间则更长。结果显示，注射用复方三维B（Ⅱ）引起的ADR大多数为速发的并且短暂的，因此使用此药物时建议医务人员应严密监测并及时处理相关ADR。

3.3 ADR临床表现

本次研究中，ADR累及系统/器官以全身性损害（26.24%）、皮肤及其附件损害（19.86%）、循环系统损害（19.15%）及呼吸系统损害（17.02%）多见。累及皮肤黏膜的ADR多为变态反应，临床表现为皮疹、瘙痒等症状；循环系统ADR多为心悸、胸闷；呼吸系统ADR多为呼吸困难；消化系统ADR为恶心、呕吐、腹泻等，均与药品说明书中记载相符。但本次研究中发现，2例出现心律失常，1例出现持续性刺激性干咳，1例出现排尿困难，2例出现躯体局部麻木，1例出现腰痛症状，为新的ADR，未见其在药品说明书及公开文献中报道。1例ADR病例与滴速过快有关，静滴过程中出现静脉炎，减慢滴速，再次使用未出现不良反应。文献[5,8]报道2例出现过敏性休克，临床表现为血压下降，有1例血压测不出，1例ST-T段明显抬高，引起患者住院时间延长。分析其原因，本品为维生素B6、硝酸硫胺、维生素B12的复方制剂，临床给药途径多为静脉滴注，然而维生素B1注射液说明书用法为肌内注射。文献报道，维生素B1在紧急情况下可静脉注射，如Wernicke-Korsakoff综合征，而国内已有报道维生素B1静脉注射引起过敏性休克甚至死亡的报道，其发生机制可能与抑制胆碱酯酶和组胺有关，因此维生素B1说明书中明确标明肌内注射给药。

综上，虽然注射用复方三维B（Ⅱ）不良反应文献报道较少，但临床实际应用中ADR的发生并不少见，且严重的、新的ADR陆续出现。本研究8例ADR患者溶媒使用不当，但由于ADR病例报道有限无法确定与溶媒的相关性。建议生产企业通过药品上市后安全性研究进一步评价其在大规模人群中的安全性[10-12]，总结注射用复方三维B（Ⅱ）ADR发生特点，必要时应向药监部门建议修改药品说明书中不良反应项下内容。提示临床医生遵循补充B族维生素的原则，能口服不肌注，能肌注不输液。临床使用注射用复方三维B（Ⅱ）时应加强对儿童、老年等高风险人群的ADR监测工作，针对过敏反应做好抢救准备，将ADR对患者造成的危害降至最低。