15例中毒性表皮坏死松解症回顾性分析1

祝可元，蒋法兴，常瑞雪，张思平

（中国科学技术大学附属第一医院，安徽 合肥 230000）

中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis, TEN）是一种主要由药物过敏所致的严重的皮肤黏膜急性疾病。1956年，Alan Lyell[1]发现了4例发疹性病例，均以“主观症状和客观表现上类似皮肤烫伤”为特点，他称之为“中毒性表皮坏死松解”。TEN的发病率低，但死亡率可高达25%～35%[2]，常见于女性及伴有较多基础疾病的中老年人群。90%～95%以上的患者系药物引起，常见的致敏药物包括磺胺类、非甾体抗炎药、抗生素类、抗癫痫药等。其临床特征性表现为发热、皮肤及黏膜的疼痛、红斑基础上的大疱、广泛的表皮剥脱及肝肾功能异常等系统损害。现对本院2016年1月至2020年2月收治的15例中毒性表皮坏死松解症患者的临床资料进行分析，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集本院2016年1月至2020年2月确诊的15例中毒性表皮坏死松解症患者的临床资料，其中男性5例（33.3%），女性10例（66.7%），平均年龄为53岁。除1例自动出院外，其余均治愈出院，平均住院日为18d。本次研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》[3]相关原则，均征得患者或其亲属同意并签署知情同意书。

1.2 诊断标准 TEN的诊断标准：① 发疹前有明确的用药史；② 大疱及皮肤松解面积/总体表面积的比值＞30%，或累计3个不同的解剖部位；③ 非靶形红斑基础上出现水疱或大疱；④ 皮损主要出现在躯干、会阴部等非曝光部位；⑤ 松解的表皮面积＞300mm2。⑥ 较多的累及黏膜。⑦ 尼氏征阳性。⑧ 发热。⑨ 皮肤触痛及红斑可在48h内迅速出现[4、5]。

1.3 方法 对15例TEN患者的发病诱因、临床特征、实验室检查指标及诊疗方法进行系统分析、归纳总结。

2 结果

2.1 发病诱因 TEN的发病90%～95%系由药物致敏。15例患者中，能明确致敏药物的有14例。致敏药物中以抗癫痫药最为多见，为6例（40%），主要为拉莫三嗪和苯妥英钠；其次为抗生素2例（13.3%）、化疗药物2例（13.3%）、别嘌醇2例（13.3%）；最后为磺胺类、解热镇痛类、中药各1例（6.7%）。具体分类详见表1。

表1 15例TEN患者可疑致敏药物分类（n=15）

2.2 临床主要特征及实验室检查 15例TEN患者的前驱症状均表现为发热、黏膜糜烂、皮肤触痛、红斑等。在病程中出现肝功能异常9例（60%），表现为肝酶及胆红素升高；肾功能损害5例（33.3%），表现为尿蛋白阳性，尿素氮、肌酐升高；肺部感染10例（66.7%），表现为咳嗽、咳痰、肺部CT示炎症、痰培养异常等；口腔真菌感染4例（26.7%），表现为口腔黏膜白斑、口腔分泌物真菌培养阳性；皮肤感染8例（53.3%），最常见的病原菌为金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、铜绿假单胞菌等；电解质紊乱10例（66.7%），表现为低钠低氯血症、低钾血症等；其他包括血液系统异常、心功能异常、病毒感染等。但是低蛋白血症几乎见于所有患者。

2.3 SCORTEN评分 采用SCORTEN（severity-of- illness score for toxic epidermal necrolysis）评分系统对15例TEN患者的严重程度及预后进行评估。其中大于或等于3分的为9例（60%），详见表2。

表2 15例TEN患者的SCORTEN评分

2.4 诊疗方法及预后 15例TEN患者入院后，均予以单间隔离，暴露疗法，病房内紫外线定期杀菌，烤灯照射，口、眼、生殖器黏膜护理，破溃糜烂面予以烫伤纱布（本院中药房自制）外敷，保肝，抑酸，补充电解质、白蛋白，以及营养支持治疗，其中有6例（40%）输注血浆。这些患者入院后均系统使用糖皮质激素（以甲泼尼龙计算）（1～1.5）mg/（kg·d），4例（26.7%）重症患者使用糖皮质激素改良冲击疗法治疗，即甲泼尼龙第一天300mg、第二天200mg、第三天100mg，第四天恢复为常规剂量；同时联合静脉使用丙种球蛋白（IVIG）0.4g/kg，连续使用（5～7）d。

15例患者在病程中均出现了继发性感染，如肺部感染、皮肤感染、口腔黏膜感染等。根据既往临床经验及药敏结果，选择敏感的抗生素及抗病毒药物。15例患者中14例治愈好转出院，其中1例患者出现昏迷后自动出院。

3 讨论

TEN是一种严重的皮肤黏膜急性疾病，常常合并多系统的损害，由于表皮大面积的剥脱，常伴有严重的并发症。TEN的发病机制仍未完全明确，有证据显示TEN与机体对致敏药物代谢的中间产物的解毒能力受损有关，中间产物与机体组织形成抗原复合物，而后引起免疫反应[6]。尚未完全确认的某些细胞和细胞因子之间发生相互作用，使单核细胞分泌的膜联蛋白A1和角质形成细胞上的FasL、CTL细胞、NK细胞、NKT细胞分泌的颗粒溶酶高表达，引起角质形成细胞大面积坏死凋亡[7]。

药物是导致TEN发病的主要原因，并且常有潜伏期。目前最常见的可疑致敏药物主要是磺胺类、抗生素类、非甾体类抗炎药、抗癫痫药、别嘌醇类等。本组患者中的致敏药物主要为抗癫痫药，以拉莫三嗪和苯妥英钠为主，其次是抗生素、化疗药及别嘌醇类。研究表明药物过敏反应与个体的遗传因子有一定的关系，随着基因检测的发展，使用药物前检测相应的等位基因能够有效减低药物诱导TEN的风险。例如HLA-B*57:01等位基因与阿巴卡韦引起的TEN有关等[8]。

TEN的初始症状表现为发热、眼部不适感、吞咽疼痛，上述症状可出现在发疹前（1～3）d。皮疹多首发于躯干部，而后蔓延至面颈部及四肢。90%以上的患者出现口腔、眼、外生殖器黏膜的破溃糜烂，更有25%的患者呼吸道黏膜上皮受累。皮损由早期的红斑、斑疹迅速进展为暗灰色斑疹、水疱或大面积表皮剥脱、尼氏征阳性。该病不仅累及皮肤、黏膜，同时也会引起多脏器及多系统的损害。如累及肝脏时会引起肝酶及胆红素升高；累及肾脏时会引起尿素氮、肌酐升高等。本次研究中，可见继发性感染及电解质紊乱是TEN的常见并发症，继发性感染以肺部感染及皮肤感染多见，这可能与患者大面积表皮剥脱、长期卧床、广谱抗生素的使用、激素及免疫抑制剂使用相关。

SCORTEN评分是对TEN患者的严重程度及预后进行评估，评分越高，死亡率越高。本次研究中，其中大于或等于3分的为9例（60%），其中1例经过转入ICU抢救后治愈，还有1例出现昏迷、意识障碍后自动出院。

目前对于TEN仍无标准化的治疗方案，系统应用糖皮质激素为主要的治疗方法，但仍存在争议，主要由于糖皮质激素会增加继发性感染的风险，并且可减缓表皮的生长速度。本次研究中，15例患者均系统使用了糖皮质激素，其中4例患者早期使用了糖皮质激素改良冲击疗法有效地抑制了病情的快速发展。IVIG可抑制表皮细胞的凋亡，降低Fas/FasL的表达，导致抑制T细胞增多，辅助T细胞减少，从而抑制疾病的发展[9]，另外，IVIG还起到预防感染的作用。因此在治疗TEN中，IVIG可作为治疗的一线用药。本组15例患者入院后均静脉应用了IVIG（0.4g/kg），连续使用（5～7）d，在促进表皮恢复、降低继发感染方面均取得了满意的效果。

另外，支持治疗也是TEN治疗的关键环节，包括血容量不足、电解质紊乱、继发性感染等。首先需要单间隔离，暴露疗法，病房内紫外线定期杀菌，尽量保持周围环境无菌；其次由于TEN患者大面积的表皮剥脱及口腔黏膜受累，从而导致体液丢失严重，电解质紊乱，低蛋白血症等，需要合理补充水、电解质、白蛋白等；再次是皮肤破溃面的护理，保持破溃面的清洁，加强糜烂面的换药；最后是预防并治疗继发性感染，根据临床经验及药敏结果，选择敏感的药物。

综上所述，对于确诊的TEN患者，尽早系统地使用糖皮质激素联合静脉应用IVIG可极大降低死亡率，积极支持治疗，预防及治疗并发症，可获得临床满意疗效。