冠脉内靶向应用重组人尿激酶原和替罗非班对STEMI患者疗效的影响

2021-03-22 09:27于智勇范吉利薄晓红

安徽医学 2021年1期

于智勇范吉利张磊薄晓红

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)发生机制是在冠状动脉粥样硬化的基础上，易损斑块突然破裂，形成血栓，进而引起冠状动脉血管急性闭塞，病情严重者会出现心力衰竭、恶性心律失常，甚至猝死。STEMI需从首次医疗接触(first medical contact，FMC)开始，最大限度提高心肌再灌注、降低死亡率。临床主要采用经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)来提高STEMI患者的心肌再灌注。但在PCI术中因处理方法不同，仍有13%～45%的患者会因冠状动脉微循环障碍出现无复流以及严重的再灌注损伤，影响患者的预后。本研究通过观察急诊PCI术中冠脉内联合应用重组人尿激酶原和替洛非班的有效性，随访3个月观察其安全性，以期为实现梗死心肌的有效再灌注提供一种有效治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取太和县人民医院2018年5月至2020年10月收治的接受冠脉造影检查发现冠脉闭塞或次全闭塞的STEMI患者共90例，按随机数表法分为治疗组(40例)、对照组(50例)，年龄34～83岁，平均(62.43±6.92)岁，其中男性56例，女性34例，本研究经太和县人民医院医学伦理委员会审批通过。

1.2 纳入标准 ①依据第9版内科学及急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南诊断标准，明确诊断为STEMI；②发病时间小于24 h，且术前未进行静脉溶栓治疗；③冠脉造影提示梗死相关血管闭塞或次全闭塞；④患者及家属均签署知情同意书。排除标准：①术者预判临床条件不适合行急诊PCI者；②经静脉溶栓治疗的STEMI患者；③存在严重的肝肾功能不全、出血性疾病、血液系统性疾病、严重感染性疾病、肿瘤疾病患者等。

1.3 研究方法

1.3.1 研究药品注射用重组人尿激酶原(recombinant human prourokinase for injection，rhPro-UK)(规格：每支5 mg，国药准字：S20110003，上海天士力药业有限公司)，盐酸替罗非班注射液 (规格：每瓶12.5 mg，国药准字：H20090328，鲁南贝特制药有限公司)。

1.3.2 用药方法所有患者采取Seidering法穿刺桡动脉，经桡动脉鞘管给予普通肝素100 U/kg，进行冠状动脉多体位造影确定靶病变血管，将导丝通过靶病变送至血管远端(一般不常规进行冠状动脉内血栓抽吸，但当存在较大的血栓负荷时，给予应用抽吸导管抽吸血栓)，当有前向血流通过靶病变血管后，治疗组在靶病变血管近端缓慢给予替罗非班0.75 mg后，再推注重组人尿激酶原20 mg(5 min推完)，观察10 min后造影，根据冠脉血流及血管病变情况选择合适支架置入；对照组用同样方式给予替罗非班0.75 mg，观察10 min后造影，根据冠脉血流及冠脉血管病变情况选择合适支架置入，如植入支架后仍出现TIMI 1～2级，则多次在冠脉内给予硝普钠或硝酸甘油，或术后替罗非班持续泵入36 h。两组患者术后低分子肝素70 U/kg皮下注射，每12小时1次，共用3～5 d；每天给予患者口服拜阿司匹林肠溶片100 mg，1次/天，长期服用；硫酸氢氯吡格雷75 mg，1次/天，服用1年(或替格瑞洛90 mg，2次/天，服用1年)。

1.4 观察内容 ①心肌再灌注情况：通过心电图检测ST段回落≥50%及靶血管TIMI血流分级来判断心肌有效再灌注。②血液相关指标：术后肌钙蛋白I (troponin I,cTnI)、肌酸激酶同工酶(creatinine kinase MB isoenzyme,CK-MB)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)等指标水平。③心功能评估：术前及术后3个月复查心脏彩超，比较两组患者左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)和左心室舒张末期容积(left ventricular end diastolic volume,LVED)的变化，以及两组患者术后3个月内主要不良心血管事件发生情况。

2 结果

2.1 一般资料两组患者年龄、危险因素(高血压、糖尿病、高脂血症)、术前心功能Killip I级例数、发病到首次医疗接触时间(symptom onset-to-first medical contact，SO-to-FMC)、首次医疗接触至球囊扩张时间(first medical contact to balloon dilatation time，FMC2B)、手术时间等比较，差异无统计学意义(

>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 手术资料治疗组与对照组给予相应药物后10分钟，两组TIMI血流分级比较，差异有统计学意义(

=-2.763，

=0.006)，治疗组术后TIMI血流3级患者比例高于对照组(80.0%比52.0%)。术中检查冠脉血管病变(单支、双支、三支)情况比较，差异无统计学意义(

=0.357，

=0.837)。见表2、3。

表2 两组患者术中冠脉病变情况对比分析[例(%)]

表3 两组患者术中应用药物后10分钟血流对比分析[例(%)]

2.3 心电图及心肌损伤标志物术后即刻心电图ST段回落(ST resolution,STR)≥50%患者，治疗组37例(92.5%),高于对照组的31例(62.0%)，两组差异有统计学意义(

<0.05)。对治疗组和对照组的不同时间点的心肌损伤标志物水平进行重复测量方差分析，cTnI、CK-MB的球形检验结果显示均不满足球形假设(

<0.001)，多变量检验分析结果显示，各时间点cTnI、CK-MB指标的差异有统计学意义(

<0.05)，且干预措施与时间对cTnI、CK-MB指标的影响存在交互作用(

<0.05)，治疗组患者的cTnI、CK-MB水平均在术后12小时达到最高值，峰值提前，此后逐渐下降。LDH球形检验结果显示满足球形假设(

=0.114)，主体内效应分析结果显示，各时间点LDH指标的差异有统计学意义(

<0.05)，且干预措施与时间对LDH指标存在交互作用，差异有统计学意义(

<0.05)，术后均较术前升高。不同心肌损伤标志物的组间方差分析结果显示，治疗组各项指标与对照组在术前均无明显差异，术后72小时恢复情况较对照组好，部分差异具有统计学意义(

<0.05)。见表4。

表4 心肌损伤标志物水平比较

2.4 心脏彩超资料治疗前，治疗组LVEF及LVED与对照组相比较，差异无统计学意义(

>0.05)；治疗后3个月复查心脏彩超，两组LVEF值较术前均有所升高，但治疗组升高幅度高于对照组，差异有统计学意义(

<0.05)；两组LVED值较术前下降，但治疗组下降幅度大于对照组，差异有统计学意义(

<0.05)。见表5。

表5 两组患者LVEF、LVED比较

2.5 心血管事件术后3个月内，未出现心源性死亡，对照组出现1例急性左心衰，为一老年患者感染后发作，入院治疗后症状缓解；各组均有2例典型劳力性心绞痛发作，给予调整药物治疗；治疗组有1例牙龈出血,发生在术后1周内，晨起刷牙偶有出血，未予特殊处理。两组患者不良心血管事件发生情况比较，差异无统计学意义(

=0.042，

=0.837)。

3 讨论

STEMI的治疗目的是实现心肌水平的有效再灌注，但术中常会因高血栓负荷而出现无复流、慢血流等情况，针对冠脉血栓问题已经研究出多种新的预防方法，包括针对脂蛋白、免疫炎症因子、血小板等，目前靶病变药物治疗及给药方式成为研究热点。

重组人尿激酶原是尿激酶前体，可选择性激活纤溶酶原，作用于血栓局部，发挥溶栓作用。替罗非班具有显著抗血小板、抗炎等作用，可有效抑制血小板聚集，减轻血栓负荷，而单用替罗非班所发挥作用有限，与重组人尿激酶原联用起协同作用。对急性心肌梗死患者，冠状动脉内注射小剂量溶栓药物和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，可增加梗死相关血管开通率，明显改善血管内皮功能，具有降低无复流发生，缩小梗死心肌面积并改善左心室重构等作用。

在本研究观察指标中，TIMI血流分级能反应冠状动脉血流，提示冠脉内联合应用重组人尿激酶原和替洛非班能改善患者冠脉血流状况，本研究对两组患者PCI术中给药10分钟后进行造影观察，治疗组TIMI血流分级较对照组有明显改善。治疗组术后即刻心电图ST段回落情况优于对照组，随着时间增长两组间cTnI、CK-MB、LDH水平对比差异有统计学意义，均表示冠脉内靶向给予重组人尿激酶原和替罗非班能够改善冠脉微循环，对微栓子有更好的溶解作用，使慢血流、无复流得到缓解，从而进一步改善心肌再灌注，提升患者临床获益。在心脏彩超相关指标方面，两组患者LVEF值较术前升高，LVED值较术前下降，但治疗组优于对照组，提示有效再灌注治疗能延缓心室重构，改善心功能。两组术后3个月内主要不良心血管事件比较，治疗组与对照组相比差异无统计学意义，表明冠脉内给予小剂量重组人尿激酶原和替罗非班并不增加出血风险，也不增加不良心血管事件。但在改善远期心功能方面能否获益，还需进一步延长随访时间。

综上所述，冠状动脉内联合应用重组人尿激酶原和替罗非班，能使药物在短时间内与血栓充分接触，具有局部药物浓度高、溶解度高等优点，对微栓子有更好的溶解作用，可减少病变处的血栓负荷，促使慢血流、无复流现象得到改善，降低心肌受损程度，改善心肌组织灌注水平，且不增加全身出血风险，安全性高。