50岁及以上HIV感染/AIDS患者抗病毒治疗后CD4细胞动态变化及影响因素

黎雅娟，朱亚静，李杏莉，黄道平

(1. 中南大学湘雅公共卫生学院流行病与卫生统计学系，湖南 长沙 410078； 2. 常德市疾病预防控制中心慢性病防控科，湖南 常德 415000； 3. 常德市疾病预防控制中心性病艾滋病防控科，湖南 常德 415000)

随着我国≥50岁人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染/艾滋病(AIDS，获得性免疫缺陷综合征)病例数的持续增长[1]，近年来该人群HIV感染率已达1.68%[2]，因此，≥50岁人群的AIDS防治已成为社会关注的重要问题。目前国内对≥50岁AIDS患者的研究大多数集中在流行特征及影响因素等[3-4]，对于该人群AIDS抗病毒治疗(antiretroviral therapy, ART)后免疫系统恢复情况，尤其是启动ART后CD4细胞长期动态的变化研究相对较少。ART通过抑制体内HIV的复制使机体CD4细胞获得增加，机体免疫系统得以恢复[4-5]。本研究采用监测系统数据分析2005—2017年常德市≥50岁HIV感染/AIDS患者启动ART后CD4细胞长期的动态变化情况及影响因素，旨在探索≥50岁人群启动ART后免疫功能的恢复情况，为评估和改善该人群的治疗效果提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取常德市2005年1月1日—2017年12月31日确诊的登记在册的≥50岁HIV感染/AIDS病例。研究对象纳入标准：(1)启动ART时年龄≥50岁；(2)户籍地和现住址均为常德市；(3)治疗时间不少于6个月；(4)有治疗前和治疗后至少一次CD4细胞计数值；(5)一直接受治疗。排除标准：(1)查无此人、失访、脱失治疗、停药；(2)报告卡个人信息资料不全；(3)治疗机构为“常德市津市监狱”(由于监狱患者流动性特别频繁，所以将此治疗机构的患者不纳入研究)。

1.2 研究方法

1.2.1 数据收集 采用“艾滋病防治基本信息系统”中报告数据，根据纳入标准进行筛选。收集研究对象的人口学特征(如年龄、性别、婚姻、文化程度)、感染途径、病例发现机构、启动治疗前和治疗后3、6、12、24、36、48、60个月的CD4细胞计数值等信息，其中治疗前的CD4细胞值定义为基线数值。参照国外专家对于HIV感染后免疫机制的相关研究结果[6]和国内外研究[7-9]中CD4细胞的分组情况，结合本研究中基线CD4细胞≥500个/μL样本较少，所以将基线CD4细胞分为<200个/μL、200～个/μL和≥350个/μL三组。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入研究对象497例，男性340例(68.4%)，女性157例(31.6%)，男女比例为2.2∶1.0；年龄最小者50岁，最大者84岁，平均年龄(60.3±7.2)岁，<60岁240例(48.3%)；已婚有配偶者272例(54.7%)；小学及以下者248例(49.9%)；异性及其他传播感染者468例(94.2%)；病例发现机构为医疗机构者312例(62.8%)；治疗时间在25～48个月的224例(45.1%)；基线CD4细胞<200个/μL者269例，占54.1%。见表1。

表1 研究对象基本情况(n=497)

2.2 不同基线CD4细胞水平组患者的CD4细胞动态变化分析 所有患者接受抗病毒治疗后CD4细胞均较其基线时有所增长，但不同基线CD4细胞水平组患者增长情况有所不同：(1)基线CD4细胞数<200个/μL和200～个/μL组患者接受治疗后CD4细胞值呈持续增长趋势，并呈现前期增长速度相对较快，后期增长速度有所减缓的趋势。进一步分析发现：在治疗的前24个月，基线CD4细胞数<200个/μL组患者增幅要高于200～个/μL组患者，24个月后出现了反转。(2)基线CD4细胞数≥350个/μL患者较基线的增长幅度相对较低，并且在治疗3个月时CD4细胞较基线值出现了下降，然后呈波浪式增长。(3)基线CD4细胞水平较高组CD4细胞值始终维持在较高水平。治疗3个月时，三个基线组的CD4细胞中位值分别为：163(113,235)、317(234,409)、423(346,557)个/μL；治疗12个月时，三个基线组的CD4细胞中位值分别为：203(142,279)、368(285,450)、453(365,559)个/μL；治疗48个月时，三个基线组的CD4细胞中位值分别为：267(191,377)、475(367,603)、501(481,520)个/μL。

基线CD4细胞数<200个/μL和200～个/μL组患者接受治疗后CD4细胞较上一时点的环比增长值呈上升趋势，基线CD4细胞数≥350个/μL患者在治疗3个月时出现下降之后呈现上升。治疗3个月时，三个基线组的CD4细胞环比增长值分别为：73(27,130)、50(-11，133)、-17(-147,164)个/μL，差异具有统计学意义(H=72.754,P<0.001)。治疗12个月时，三个基线组的CD4细胞环比增长值分别为：19(-14,63)、24(-66,105)、27(-60,69)个/μL，差异具有统计学意义(H=174.358,P<0.001)。治疗48个月时，三个基线组的CD4细胞环比增长值分别为：1(-49,57)、26(-91,124)、60(20,100)个/μL，差异具有统计学意义(H=20.911,P<0.001)。见图1、表2。

图1 不同基线CD4细胞水平组患者接受治疗后CD4细胞较基线增长值变化图

表2 不同基线CD4细胞水平组患者接受治疗后CD4细胞较上一时点的环比增长情况(个/μL)

2.3 ≥50岁HIV感染/AIDS患者抗病毒治疗后CD4细胞变化的影响因素 将所有研究因素纳入SAS PROC MIXED程序后，模型评估经过3次迭代后成功收敛，表明模型拟合较好。模型中固定效应的结果显示：(1)≥50岁HIV感染/AIDS患者接受治疗后CD4细胞随时间的平均变化为25.044个/μL。(2)感染途径和基线CD4细胞水平是治疗后CD4细胞变化的影响因素。其中，相对于同性性传播组，异性及其他途径传播组患者接受治疗后CD4细胞值较低，Estimate为-72.946(P=0.047)；相对于基线CD4细胞数≥350个/μL组，基线CD4细胞数<200个/μL和200～个/μL组患者接受治疗后CD4细胞值较低，Estimate分别为-255.090(P<0.001)、-99.109(P<0.001)。随机效应的结果显示：CD4细胞的初始水平在研究对象之间差异有统计学意义(P<0.001)，CD4细胞随时间的变化率在研究对象之间也明显不同(P<0.001)；初始水平越高，CD4细胞随时间推移的变化率就越小(P<0.001)。见表3。

表3 发展模型结果报告

3 讨论

常德市启动ART的≥50岁HIV感染/AIDS病例62.8%发现于医疗机构，与黄运轩等[11]的研究结果一致，晚发现率为54.1%，略高于全国[1]及本省其他市州[12]水平。启动ART后，所有HIV感染/AIDS患者的CD4细胞均有所上升，并且随着治疗时间的延长而增加[13]，但不同基线CD4细胞水平组的免疫功能恢复情况有所不同。基线CD4细胞数<200个/μL和200～个/μL组患者接受治疗后CD4细胞呈持续增长趋势，并呈现前期增长速度相对较快，后期增长速度有所减缓，与董婷等[14]研究结果一致。CD4细胞计数最初快速升高可能与淋巴网状系统中存储的细胞重新分布有关[15]，随后增长较慢的部分原因是通过细胞分裂或从胸腺生成的幼稚CD4细胞[16]。

杨常敏等[17]研究中，基线CD4细胞水平较高组在接受治疗后CD4增幅更高，而本研究中基线CD4细胞数≥350个/μL的患者在治疗3个月时CD4细胞出现了下降，而后呈波浪式增长，并且增长幅度相对较低，可能与基线CD4细胞值较高的患者由于尚未出现临床症状从而很容易在一定程度上轻视治疗的重要性，表现出在治疗中配合度相对较差[18]，从而导致治疗效果不稳固、CD4细胞增长的幅度较小和波动较大。虽然本研究纳入的对象是一直接受治疗且系统中显示中途无停药记录的，但这并不排除其中依然存在隐瞒自己服药依从性差的患者。

基线CD4细胞数<200个/μL组患者CD4细胞增长幅度，在治疗前24个月时高于200～个/μL组患者，但24个月后增幅转低，治疗60个月时CD4细胞平均值为304个/μL。虽然基线CD4细胞数<200个/μL组患者CD4细胞在前期增长情况较好，但治疗60个月时仍未恢复到正常值，与国内外的一些研究[9, 19]结果一致。基线CD4细胞数≥350个/μL组的患者接受治疗后，虽然CD4细胞变化波动较大、增长幅度相对较低，但该组患者CD4细胞值却始终维持在较高水平，治疗24个月时CD4细胞就可达到500个/μL以上。发展模型结果同样显示，基线CD4细胞水平较高组患者在接受治疗后CD4细胞相对较高。以上均说明基线CD4细胞水平始终是启动ART后CD4细胞增长至关重要的因素，越早启动ART对于HIV感染/AIDS患者免疫功能的恢复越有利[9]。本研究还发现，同性性传播组患者接受治疗后CD4细胞值高于异性及其他途径传播组，是否是因为常德市近年来在男男性行为(MSM)人群中开展同伴教育，使该人群在同伴教育中获得防治知识的同时还得到了心理疏导，使他们情绪反应趋向稳定，从而有利于免疫系统的恢复有关，还需要进一步的研究证实。

尽管大多数普通人群的流行病学研究都不认为50岁以上的患者是“老年人”，但西班牙一项前瞻性的研究认为应当将此年龄段定义为HIV感染者的医学晚期年龄[20]。所以随着AIDS已呈现出的“老龄化”趋势，在今后≥50岁HIV感染/AIDS患者防治工作中：一方面，进一步加强对该人群的HIV抗体检测力度，提高其检测发现率，做到早诊断、早发现、早治疗、早受益；另一方面，还要强化服药依从性教育和心理疏导工作，强调早治疗和规范服药的重要性，确保日常服药中做到按时按点零漏服，从而进一步提高≥50岁HIV感染/AIDS患者的治疗效果。