影像组学在肝内胆管细胞癌的应用

刘佩，张菊，梁蕊，张馨予，邓艳，张小明

作者单位：川北医学院附属医院放射科，南充637000

肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是起源于肝内胆管二级以上胆管分支的上皮细胞源性恶性肿瘤[1]，是仅次于肝细胞癌的第二大原发性肝内恶性肿瘤，在全球范围内发病率显著上升[2]。在中国，其发病率位居亚洲国家发病率第二[3]。ICC 恶性程度高，发病原因未明，临床表现无特异性，发现时一般处于晚期，手术切除是获得长期生存的唯一机会，病理切缘阴性(R0)的ICC 患者生存率可达到20%～35%[4]。有研究表明，手术切缘阴性是生存期长短及预后的重要影响因素，R0、R1、R2 切除的ICC 患者，5 年生存率分别是28.6%、4.5%、0 (P＜0.05)[5]，而不能进行手术的患者，确诊后5 年生存率仅为5%[6]。另外，淋巴结转移也是ICC 患者的重要预后因素[7]。有文献报道，淋巴结转移阴性的患者5年生存率、中位生存时间和无复发生存时间均优于淋巴结转移阳性患者[8]。因此，尽早发现病变及准确判断肿瘤大小、是否有淋巴结转移可以为肿瘤分期、临床手术方式和术后辅助治疗策略的选择提供更多信息，是延长患者长期生存期及预后的关键因素。而影像学方法可以实现对病灶大小、淋巴结转移的的初步判断。影像组学有望量化肿瘤异质性，更准确评价肿瘤的生物学特性。笔者拟对传统影像学方法及影像组学方法在ICC的应用进行综述。

1 传统影像学方法在肝内胆管细胞癌的应用

由于ICC 无特异性临床表现及特异性肿瘤标志物，所以主要依赖影像学方法进行初步定性。目前，常用的影像学方法包括超声、CT、MRI、PET-CT 等，但各个方法都存在自身的优势和不足。对于肿瘤体积较大、影像上表现典型的ICC，各种影像学方法均能有效检测及定性诊断；但对于肿瘤体积较小，表现不典型、淋巴结转移及周围脉管系统扩张等的判断及评估上，各种方法的检出率不尽相同，且存在漏诊和较难定性的问题。超声是可疑ICC 患者的首选影像学方法，常规超声具有安全性、无创、实时性、经济的特点，对于周围脉管系统扩张及邻近大血管侵犯具有较好的显示，但在鉴别肝内病灶来源肝细胞性、胆管源性及转移灶方面仍具有较大局限性[9]。因此，不推荐将超声单独作为为ICC 患者的诊断及监测方法[10]。CT 及MRI 均是目前临床常用的ICC 的监测手段。CT 和MRI 可以较准确地判断肿瘤的大小、位置及肿瘤质地、与周围组织的关系、邻近脉管系统侵犯及淋巴结转移情况，可为患者提供术前的肿瘤分期及评估肿瘤可切除性，为治疗方案选择提供参考[11]。在CT 和MRI 增强扫描上，ICC 均呈延迟期向心性强化[12]，这有助于鉴别肝细胞性肝癌和胆管细胞源性肝内肿瘤。并且，磁共振胆管造影可以很好的显示病变附近胆管受累情况[13]。但是对于体积较小或强化方式不典型的ICC，CT 和MRI仍然存在不少误诊。有文献报道，仅根据术前的CT和MRI，在鉴别肝内肿瘤类型时，误诊率可达50%[14]，在鉴别淋巴结转移上，MRI 的准确率为66%[15]，CT 的敏感度为61%[1]，也都相对较低。并且MRI 还受到扫描时间长、易受金属伪影，呼吸运动影响等的限制。而对于PET-CT的应用，有文献报道，在检测ICC患者的淋巴结转移和远处转移效果明显，检出率可达100%[16]。但其价格昂贵，临床使用受限。

2 影像组学在肝内胆管细胞癌的应用

影像组学的概念是由Lambin 等[17]第一次提出，其定义为高通量地从CT、MRI 及PET 影像中提取大量高维、定量的影像特征，并加以分析[18]，它可以通过CT 和MR 等图像的灰度或像素强度差异来描述病变组织的异质性，量化人眼无法观察到的变化[19]其主要流程包括四个部分：(1)标准化高质量影像图像的获取与重建；(2)图像分割；(3)高通量影像特征的提取；(4)特征的选择与建模。目前，影像组学已广泛应用于临床医学，尤其在肿瘤中的应用，有助于肿瘤的精准定性、鉴别诊断、分期分级及疗效判断等，从而达到对患者个体化精准治疗的目的[20]。

2.1 影像组学在肝内胆管细胞癌诊断中的应用

原发性肝细胞肝癌(hepatic cell carcinoma，HCC)包括肝细胞性肝癌、胆管细胞癌、混合细胞癌，三者虽有相似的临床表现，但其治疗方案的选择，包括肝切除、局部治疗、化疗或肝移植却不尽相同[21]。目前，影像上区别三种肿瘤主要依靠其典型的的强化方式，但对于强化方式不典型的肝内原发性肿瘤，影像诊断仍较困难，尤其是硬化型HCC、小ICC、或低血供的HCC[22]。文献报道，近2/3 的混合细胞癌患者存在影像学误诊[23]。影像组学的应用改善了对原发性肝癌的诊断和鉴别诊断。在MRI方面，基于常规MR T2WI[24]、MR增强图像(平衡期)[25]、DWI 图像[26]提取的影像学组学特征均能有效鉴别原发性肝癌病理类型。而且，ADC 直方图与LI-RADS 分级建立的联合模型具有更好的鉴别效能，AUC达0.90[27]。

Zhang 等[28]应用CT 组学提取特征，建立了三个模型，分别是放射组学模型、临床模型和L-LIRADS 模型，其结果显示三方面的联合模型具有最好的鉴别效能，训练组AUC 为0.942，验证组AUC 为0.942；且该研究在勾画感兴趣区域时不仅勾画了肿瘤最大面积上下5 mm 的体积，还勾画了肿瘤周边2 mm及瘤周上下5 mm的体积，提示了不同病理类型的原发性肝癌对瘤周微环境的影响不同，即基于瘤周的CT 组学也有助于鉴别原发性肝癌的病理类型。

最近，Liu等[29]应用基于CT和MRI影像组学对原发性肝癌病理分型进行鉴别，该研究采取主成分分析法(principal component analysis，PCA)的非监督学习降维方式，发现基于非监督学习降维方式的影像组学同样能有效鉴别原发性肝癌的病理类型。

基于PET-CT 和超声图像的组学也有相关方面的研究报道。18F-FDG 对比剂应用于中低分化HCC 和ICC 时，常规PET-CT 图像显示摄取均增加[30]，因此常规PET-CT 较难鉴别。针对此情况，周子东等[31]应用PET-CT 的影像组学建模对36 例原发性肝癌患者进行病理分型鉴别，发现相较于常规PET-CT，F18-FDG PET-CT 的影像组学提高了鉴别中低分化HCC 和ICC的效能的结论。林莹等[32]则应用常规灰阶超声对肝细胞性肝癌和肿块型胆管细胞癌(intrapahetic mass-forming cholangiocarcinoma，IMCC)进行鉴别诊断，AUC 为0.94，证明了灰阶超声图像同样蕴含肿瘤异型性信息，基于灰阶超声图像的影像组学方法对HCC和IMCC同样具有较高的鉴别诊断效能。以上文献报道中，均证明影像组学可以更好地鉴别原发性肝癌的病理类型，并且部分研究增加了临床、LIRADS分级或瘤周信息，实现了更好的预测效能，提示未来影像组学应用于临床鉴别原发性肝癌病理类型时，应当联合多方面临床或其他信息，实现对疾病的精准诊断。

2.2 影像组学在预测ICC淋巴结转移中的应用

ICC 的淋巴结是否转移是ICC 患者手术切除后生存期长短的重要影响因素[33]，在行淋巴结清扫术的ICC 患者中，淋巴结转移占35%[34]。传统影像学方法对ICC 患者淋巴结转移诊断MRI上准确率仅有66%[35]，而CT上的敏感度只有61%[1]。

Ji 等[36]通过CT 动脉期图像获取影像组学特征，联合CA 19-9 水平对103 例ICC 患者淋巴结转移进行预测，训练组AUC 为0.846，验证组AUC 为0.892，提示了基于CT 的放射组学模型可以成为预测淋巴结转移一个可靠的诊断工具，并且可能有助于临床决策。另外，Xu等[37]则通过MRI动脉期对ICC淋巴结转移进行研究，他们的研究组合模型不仅联合了影像组学提取的特征及CA 1-99的水平，还增加了影像医生根据MRI图像诊断的淋巴结转移阴阳性，组成的联合模型AUC 训练组0.842，验证组0.870，证明了结合影像组学、CA 19-9 水平和MRI 报告的淋巴结转移模型可以达到术前对ICC 患者淋巴结转移高风险的预测，提供了一种个性化的淋巴结状态评估，帮助临床医生指导手术决策。以上ICC 淋巴结转移的文献，都是针对淋巴结转移状态进行评估，无法具体划分转移的淋巴结分区，甚至达到病理报道淋巴结一一对应，并且目前文献都是从肿瘤本身提取的组学特征，缺少从转移淋巴结上提取特征的文献报道，这还有待于进一步研究。

2.3 影像组学在预测肝内胆管细胞癌复发中的应用

肝部分切除术是ICC 患者的首选治疗方式，但是经过肝切除术治疗后的患者，5 年生存率仍仅有20%～35%，结果不佳的主要原因是再次复发的发生率高达54%～71%[38]。大约78.8%的复发发生在24 个月内，被定义为早期复发(early recurrence，ER)。早期复发的IMCC 患者术后辅助经动脉化疗(transhepatic arterial chem otherapy and embolization，TACE)或化疗与较好的生存率相关[39]。因此，准确判断ICC 患者是否有早期复发的高风险，对于患者个体化治疗方案的选择和临床预后都有至关重要的作用。

Liang 等[40]回顾性收集了209 例ICC 患者(训练组139 例、验证组70 例)，基于MRI 动脉期图像提取组学特征，建立了影像组学和临床分期的联合模型，发现运用放射组学特征和临床分期建立的无创放射组学可用于预测肝部分切除术后ICC的预后，AUC为0.90 (训练组)、0.86 (验证组)。Zhao等[41]在此基础上增加了MRI 多序列和结合临床病理进行研究，勾画了MRI四个序列，分别是T2WI、动脉期(AP)、门脉期(PVP)及延迟期(DP)，并得出AP+PVP+DP 具有最好的预测效能；临床病理模型(CRP)，包括强化方式和血管内皮生长因子是否表达(P＜0.05)，最终形成基于AP＋PVP＋DP 三期的组学模型和CRP 模型的联合模型，并证明联合模型是较好的ER 预测模型。但该项研究病例数较少，仅有47例ICC患者，且没有验证组进行验证，因此，针对ICC 患者的早期复发的研究，未来仍需要大量病例、多中心进行进一步验证和推广。

2.4 影像组学在肝内胆管细胞癌其他方面的应用

Sadot 等[42]和King 等[43]分别应用CT 或MRI 组学特征对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)的表达高低相关性进行了研究，Sadot 等[42]认为CT 组学提取的特征与EGFR 表达高低无明显相关性，而King 等[43]认为CT、MRI组学提取的特征与EGFR表达高低明显相关(P＜0.05)，这可能由于Sadot 等[42]的研究仅提取了CT 纹理特征，而King等[43]的研究在CT/MRI 纹理特征基础上，添加了血清CA 19-9、肿瘤大小、转移淋巴结的存在、卫星病变和血管受累的定性影像学特征，更好地实现了临床和影像的联合应用。

除了在CT、MRI 上的应用，有研究者还利用超声组学对ICC 患者6 个生物学特征进行了评估，分别包括微血管浸润、瘤周浸润、病理分化程度、Ki-67的表达、血管上皮生长因子及细胞角蛋白7，显示超声组学对以上6种肿瘤生物学行为有高度的相关性[44]。

在治疗效果及术后生存期方面Mosconi等[45]和Zhang等[46]分别进行了研究，Mosconi等[45]通过CT纹理分析，量化ICC结构的血管形成和同质性，认为可以在治疗前预测ICC患者对于经动脉放射性栓塞(transarterial radio-embolization，TARE)的治疗效果。该研究是国内外影像组学首次针对ICC 患者治疗效果进行研究，但该研究只提取了纹理特征，未关联临床生物学行为特征如肿瘤大小、微血管浸润及临床生化指标，且无验证组进一步验证。Zhang 等[46]在此基础上进一步研究了术后生存期，分别提取不同临床、病理及组学特征构建了五个组合模型，分别应用这五个模型对原发性肝癌三种不同病理类型的术后生存期进行预测，并得出临床、病理、组合联合模型与术后生存期长短明显相关。

以上针对ICC 患者的其他方面研究，主要仍局限于常规影像，未增加如超声造影，CT 血流灌注、PET-MRI 等方面的研究，且针对治疗方式及其预后方面研究较少。

3 小结与展望

ICC 临床表现无特异性，一旦发现即处于病变中晚期，因此，早期发现及诊断该疾病对个性化治疗、临床预后、生存期等影响至关重要。影像组学运用于肝内胆管细胞癌已取得了一定的成果，但仍然存在不足和挑战：(1)目前，针对ICC 患者局部治疗及化疗等治疗措施比较方面研究较少，仅Mosconi等[45]对TARE 进行了相关研究。(2)未结合目前大数据提倡的基因组学、代谢组学等进行更深一步研究。(3)目前，报道的ICC 组学方面文献样本量均较小，且为单中心研究，并存在不同机型及扫描参数差异的问题。未来，有待大样本、多中心的深入研究，实现影像组学在临床的应用和推广。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。