AIDS患者肝功能异常的原因及预后分析

孙 娜，郜桂菊，梁洪远，肖 江，杨 涤，王 芳，倪 量，吴 亮，赵红心

AIDS治疗过程中，患者常出现肝功能异常的表现。这与AIDS患者用药复杂，机会性感染多见、常合并病毒性肝炎等因素有关。掌握AIDS患者肝功能异常的临床表现、发生肝功能异常的原因和特点以及临床转归情况，对于临床有较强的指导意义。现将本院近年来收治的AIDS合并肝功能异常患者的临床资料进行分析，报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源 收集2008年4月—2013年3月北京地坛医院感染一科收治的确诊为AIDS并在住院期间诊断为肝功能异常的患者临床资料。

1.2 方法 记录所有纳入患者的性别、年龄、体质量、感染途径、过敏史、饮酒史、用药情况、合并症情况、CD4+T细胞计数、HIV载量、嗜酸性粒细胞计数、肝脏生化指标、肝损伤持续时间及处理措施、预后转归等。并对药物性肝损伤（drug-induced liver injury,DILI）患者进行临床分型及分级。

2015年《药物性肝损伤诊治指南》[1]中将DILI分为3型：①肝细胞损伤型。ALT≥3 正常值上限（upper limit of normal,ULN），且R≥5。②胆汁淤积型。ALP≥2 ULN，且R≤2。③混合型。ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2＜R＜5。若ALT和ALP达不到上述标准，则称为“肝脏生化学检查异常”，其中R=（ALT实测值/ALT ULN）/（ALP实测值/ALP ULN）。同时将DILI严重程度分为5级：①0级（无肝损伤）。患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。②1级（轻度肝损伤）。血清ALT和/或ALP呈可恢复性升高，TBIL＜2.5 ULN（2.5 mg/dl或42.75 μmol/L），且国际标准化比值（international normalized ratio,INR）＜1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状。③2级（中度肝损伤）。血清ALT和/或ALP升高，TBIL≥2.5 ULN，或虽无TBIL升高但INR≥1.5，上述症状可有加重。④3级（重度肝损伤）。血清ALT和/或ALP升高，TBIL≥5 ULN（5 mg/dl或85.5 μmol/L），伴或不伴INR≥1.5。患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长。⑤4级（急性肝衰竭）。血清ALT和/或ALP水平升高，TBIL ≥ 10 ULN（10 mg/dl或 171 μmol/L）或每日上升≥1.0 mg/dl（17.1 μmol/L），INR≥2.0或凝血酶原活动度（prothrombin activity,PTA）＜40%，可同时出现腹水或肝性脑病；或与DILI相关的其他器官功能衰竭。⑥5级（致命）。因DILI死亡，或须接受肝移植才能存活。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。相对数用百分比（%）描述；计数资料采用χ2检验，计量资料符合正态分布者采用±s描述，使用 t检验；不符合正态分布者采用中位数和四分位数[M（P25～P75）]描述，比较使用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况 AIDS合并肝功能异常的患者共165例，其中男性145例（90.62%），女性20例（9.38%），平均年龄（37.52±0.92）岁；性传播途径感染84例（50.91%），血液传播途径感染16例（9.70%），母婴传播途径感染3例（1.82%），传播途径不详者62例（37.58%）；40例（24.24%）患者既往存在食物、药物过敏史；43例（26.06%）患者既往有饮酒史；既往有HBV感染者6例（3.64%），有HCV感染者6例（3.64%）。

根据CD4+T细胞水平不同，将患者分为CD4+T细胞计数≥200个/μl组和CD4+T细胞计数＜200个/μl组，2组在合并感染方面有明显差异（见表1）。其中CD4+T细胞计数＜200个/μl组合并肺部细菌感染（非分枝杆菌）80例，肺孢子菌肺炎（pneumocystiscariniipneumnia,PCP）51例，口腔念珠菌感染37例，结核分枝杆菌感染29例，巨细胞病毒（cytomegalovirus,CMV）感染27例，深部真菌感染22例，往往是多种感染混合存在；CD4+T细胞计数≥200个/μl组合并肺部感染4例，其余为胆囊炎、腹腔感染、隐孢子虫肠炎、口腔真菌感染、中耳炎、胃肠炎等；另有12例患者（7.27%）未查到CD4+T细胞资料，未纳入分组。

表1 CD4+ T细胞水平与合并感染情况Table 1 CD4+ T cell level and co-infection

2.2 临床表现及生化指标异常

2.2.1 临床表现 165例AIDS合并肝功能异常患者中95例（57.58%）出现异常临床表现。包括恶心、呕吐、乏力、食欲不振、腹泻、腹胀、皮肤瘙痒、皮疹、发热等（见表2）。

表2 AIDS合并肝功异常患者的临床表现Table 2 Clinical manifestations of AIDS patients with abnormal liver function

2.2.2 生化指标 肝功能方面，165例患者中ALT异常者141例（85.45%）；AST异常者134例（81.21%）；TBIL异常者14例（8.48%）；DBIL异常者25例（15.15%）；ALB异常者134例（81.21%）；75例检查了INR的患者中9例（12.00%）存在异常。血常规方面，165例患者中42例（25.45%）出现嗜酸性粒细胞百分比或计数升高；5例（3.03%）出现骨髓抑制（WBC计数减少2例；粒细胞计数及百分比减少2例，PLT计数减少1例）。所有患者的肝功能及血常规指标情况见表3。

表3 主要生化指标Table 3 Main biochemical indicators

2.3 肝功能异常原因 165例病例中141例（85.45%）怀疑为DILI，16例（9.70%）怀疑为感染引起，2例（1.21%）合并慢性乙型肝炎，1例（0.61%）合并HCV感染，1例（0.61%）怀疑为非霍奇金淋巴瘤引起，1例（0.61%）怀疑为剧烈运动引起横纹肌溶解后伴发了肝损伤，另有3例（1.82%）肝功异常原因不详。

2.4 DILI病例分析 141例DILI病例中，9例为肝细胞型，5例为胆汁淤积型，2例为混合型，105例肝脏生化学检查异常，另有20例因未复查ALP无法分型；DILI严重程度分级方面，55例为1级，4例为2级，其余106例患者因未检查INR值无法分级。本研究的DILI病例中由磺胺类药物引起37例（26.24%），抗真菌药物引起15例（10.64%），高效抗反转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy,HAART）药物引起14例（9.93%），抗结核药物引起14例（9.93%），抗细菌药物引起9例（6.38%），多种药物联合引起48例（34.04%）。引起DILI的具体用药方案见表4。

表4 引起DILI的用药方案Table 4 Therapeutic regimens causing DILI

DILI病例与非DILI相关病例在主要肝脏生化指标以及预后方面，差异均无统计学意义（P均＜0.05），详见表5。

表5 DILI与非DILI相关病例的主要生化指标及预后比较Table 5 Comparison of main biochemical indicators and prognosis between cases with DILI and without DILI

2.5 肝功异常的转归情况 132例（80.00%）患者肝功能恢复，15例（9.09%）患者至出院时未好转，另有18例（10.01%）患者因未复查无法评估。在132例好转患者中，100例（75.76%）患者仅给予保肝药物治疗，31例（23.48%）患者给予保肝药治疗的同时停用或减量了可疑药物，1例（0.76%）患者未做特殊处理；平均肝功能恢复时间为8（5～13） d。

3 讨 论

本研究中AIDS合并肝功能异常患者以中青年男性为主，传播途径以性传播为主，该特点与北京地区AIDS群体流行病学特点一致[2]。

本研究中绝大多数病例（84.24%）CD4+T细胞计数＜200个/μl，此类患者免疫功能极其低下，常合并包括细菌性肺炎、PCP、结核、CMV和真菌感染等在内的多种机会性感染。常规治疗中常联合使用头孢类抗菌药、复方磺胺甲唑、利福霉素类药物、异烟肼、抗病毒药以及三唑类抗真菌药等。因合并用药多，且多种药物存在明确肝毒性，肝组织负担加重，肝损伤发生率也随之上升。

临床表现方面，本研究病例主要表现为食欲不振、恶心、皮疹、乏力、呕吐、腹泻等，多数均为肝功异常相关的常见临床表现。但其中24例患者出现了皮疹，说明肝损伤可能同时伴发了皮肤过敏反应。

在本研究中，导致AIDS患者肝功异常的主要原因为DILI（85.45%），与既往研究结果一致[3]；而有研究显示，HBV和/或HCV感染是HIV感染者肝功能损伤的独立危险因素[4]，但本研究中疑似由HBV/HCV感染引起的肝损伤仅3例。还有研究认为HAART会抑制HIV复制，使患者免疫得到重建，导致肝细胞中接触HBV或HCV抗原的免疫反应恢复甚至增强，从而诱发转氨酶升高，甚至出现伴有消化道症状的肝炎[3]。然而免疫重建作为肝脏损伤机制仍有争议，HBV/HCV合并感染对AIDS患者肝损伤的影响，尚需进一步研究。

对所有141例DILI患者的用药方案进行分析发现，导致肝毒性的首位药物为复方磺胺甲唑，其次是三唑类抗真菌药物、以奈韦拉平和依非韦伦为主的HARRT药物以及抗结核药物等；此外由于AIDS患者常合并多种机会性感染，上述几类肝毒性药物常常联合使用，本研究中34.04%的DILI病例是由此类联合用药引起的；该结论与既往研究结果基本一致[5-7]。本研究的DILI患者中，仅有16例能够进行临床分型，其余均为肝脏生化学检查异常。这16例患者中，肝细胞损伤型的比例最高，这可能是因为在肝脏中经过代谢的药物具有细胞杀伤作用，一些药物可能直接激活细胞凋亡途径；同时药物本身或其代谢产物影响肝细胞代谢和胆汁分泌的某些环节，也会引起肝细胞损伤或胆汁分泌障碍；因此肝细胞损伤型是DILI患者的常见临床分型[8]。

转归及预后方面，大多数患者肝功能恢复良好，平均肝功恢复时间为8（5～13） d。未好转病例主要以自动出院和死亡病例为主。

综上所述，造成AIDS患者肝功能异常的原因有很多，DILI仍是主要原因。由于AIDS患者免疫力低下，常合并多种机会性感染，用药复杂，以磺胺类、HAART药、抗结核药和抗真菌药为主的肝毒性药物联合使用，难以避免肝损伤。临床医师须全面了解AIDS患者的用药情况，定期监测肝功能变化，评估肝毒性的发生风险，才能保证用药安全。目前国内外相关研究样本量均较小，各种危险因素与肝损伤严重程度的相关性，尚须进一步进行大样本研究来全面评估，以帮助临床尽可能减少AIDS患者肝损伤的发生。